清肺解毒湯治療宮內感染所致新生兒肺損傷的療效及對患兒血清PAF和SP-A水平的影響▲

王 云 曹 燕 郎明瑤 林 杉

(1 保定市第二醫院兒科，河北省保定市 071000； 2 保定市第二中心醫院兒科，河北省保定市 072750)

宮內感染以子宮壓痛、高熱、羊水惡臭等為主要臨床表現，感染后“瀑布式”級聯反應可導致胎兒肺功能損傷，引發多種不良結局[1]。研究表明，新生兒肺損傷的發生、發展與宮內感染所致的肺微血管發育受阻及肺泡合成障礙密切相關[2]。目前臨床上對于新生兒肺損傷尚無特異性治療方式，機械通氣聯合肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)干預可在一定程度上改善患兒的癥狀，但整體療效仍有待提升。中醫認為肺損傷的主要病機為氣機逆亂、肺失宣降、毒邪壅滯，治療的關鍵在于豁痰開竅、平喘宣肺、解毒清熱[3]。清肺解毒湯由葦莖、大青葉、魚腥草、金蕎麥、金牛根、桃仁等組成，具有滌痰化瘀、解毒清熱的功效，臨床常應用于治療肺炎[4]，但目前將其應用于治療新生兒肺損傷的研究比較罕見。鑒于此，本研究選取121例宮內感染所致的新生兒肺損傷患兒為研究對象，分析清肺解毒湯的治療效果及對相關血清因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2021年3月保定市第二醫院收治的121例新生兒肺損傷患兒。納入標準：(1)符合宮內感染的診斷標準[5]；(2)符合《新生兒呼吸系統疾病的診治進展與爭議》[6]中有關新生兒肺損傷的診斷標準，存在窒息、休克、敗血癥、羊水或胎糞吸入等病史；(3)中醫診斷符合《中醫內科學》[7]中有關喘證的診斷標準，存在痰熱蘊肺證型，表現為氣粗息涌、呼吸困難、面紅身熱、尿赤、舌質紅等癥；(4)出生胎齡≥34周；(5)氧合指數[PaO2/吸入氣氧濃度(fractional concentration of inspired oxygen，FiO2)]≤300 mmHg；(6)胸部X線片顯示有斑片狀陰影；(7)超聲心動圖顯示無左心房高壓；(8)家長同意參與本研究。排除標準：(1)發展為急性呼吸窘迫綜合征者；(2)先天性心臟病者；(3)原發性PS缺乏者。按照隨機數字表法將患兒分為綜合組(61例)、西醫組(60例)。兩組患兒的基線資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。本研究經保定市第二醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法 兩組均行常規西醫治療：(1)給予糾正休克、維持酸堿及電解質平衡、抗感染、靜脈營養支持等對癥治療。(2)經氣管導管注入PS制劑(固爾蘇，Chies Farmaceutici S.p.A公司，注冊證號：H20030598)，劑量為200 mg/kg，一次性用藥，如效果不佳則在12 h后重復用藥1次。(3)根據患兒情況，給予機械通氣或經鼻持續正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)等肺保護性通氣治療。選用fabian+nCPAP Evolution新生兒專用呼吸機(ACUTRONIC Medical System AG)，機械通氣模式設置為壓力支持通氣+同步間歇指令通氣模式，維持PaCO2<40 mmHg、PaO2>60 mmHg；nCPAP的初始參數設置為壓力4～6 cmH2O，吸入氧濃度0.4～0.6，吸氧流量6～8 L/min，呼氣末正壓3～6 cmH2O，根據患兒血氣分析結果對參數進行調整，維持PaCO2<40 mmHg、PaO2>60 mmHg。

綜合組加用清肺解毒湯治療。組方包括葦莖、大青葉、魚腥草各30 g，金蕎麥、金牛根各12 g，桃仁、甘草各6 g。頭煎加入8倍水煎25 min，二煎加入6倍水煎15 min，將兩次水煎液合并后過濾濃縮至350 mL。按照每次5 mL/kg經胃管給藥，3次/d，共10 d。

1.3 觀察指標 (1)記錄治療前及治療10 d后兩組患兒的肺順應性、氧合指數。通過血氣分析獲取PaO2，通過呼吸機記錄患兒FiO2，計算氧合指數；從呼吸機檢測屏幕上直接讀取肺順應性測定結果。(2)檢測治療前及治療10 d后兩組患兒的血清血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、肺表面活性蛋白A(pulmonary surfactant protein A，SP-A)水平。采集患兒靜脈血2 mL，轉移至待測試管，在30 min內以2 500 r/min離心15 min，收集上清液保存于-20 ℃備用。采用ELISA檢測血清PAF、SP-A水平，PAF檢測試劑盒購自上海研卉生物科技有限公司(批號：YH-10140E)，SP-A檢測試劑盒購自上海滬震生物科技有限公司(批號：hz-2149)。(3)評估兩組患兒的臨床療效。根據《中醫病證診療常規》[8]評估臨床療效。顯效：唇、甲發紺及咳嗽等表現明顯改善，舌象、脈象明顯改善，40次/min≤呼吸頻率≤60次/min，氧合指數>400 mmHg；有效：唇、甲發紺及咳嗽等表現有所改善，舌象、脈象有所改善，40次/min≤呼吸頻率≤60次/min，300 mmHg≤氧合指數≤400 mmHg；無效：唇、甲發紺及咳嗽等表現無改善甚至加重，舌象、脈象無改善。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(4)記錄兩組患兒的病情恢復情況。包括糾正低氧血癥(PaO2>60 mmHg)所需時間、恢復正常呼吸(呼吸頻率恢復至40～60次/min)所需時間、輔助通氣時間(撤掉呼吸機的臨床標準：血氧、血壓正常，PaO2、氧合指數穩定，有自主呼吸，皮膚紅潤，心血管系統及內環境穩定，心率正常)、住院時間。(5)記錄兩組患兒的并發癥和不良反應發生情況。并發癥包括顱內出血、肺出血、氣胸等，診斷參照《實用新生兒學》[9]中相關疾病的診斷標準。治療所致不良反應包括腹瀉、皮疹、肝腎功能異常等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后兩組患兒肺順應性和氧合指數的比較 治療前，兩組患兒肺順應性和氧合指數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療10 d后，兩組患兒肺順應性和氧合指數均升高，且綜合組上述指標均高于西醫組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患兒肺順應性和氧合指數的比較(x±s)

2.2 治療前后兩組患兒血清PAF和SP-A水平的比較 治療前，兩組患兒血清PAF和SP-A水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療10 d后，兩組患兒的血清PAF水平均降低，SP-A水平均升高(均P<0.05)；與西醫組相比，綜合組治療后的血清PAF水平更低，血清SP-A水平更高(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患兒血清PAF和SP-A水平比較(x±s)

2.3 兩組患兒臨床療效的比較 綜合組治療顯效24例，有效31例，無效6例，總有效率為90.16%(55/61)；西醫組治療顯效14例，好轉32例，無效14例，總有效率為76.67%(46/60)。綜合組的總有效率高于西醫組(χ2=3.994，P=0.046)。

2.4 兩組患兒病情恢復情況的比較 綜合組糾正低氧血癥所需時間、恢復正常呼吸所需時間、輔助通氣時間、住院時間均短于西醫組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒病情恢復情況的比較(x±s)

2.5 兩組患兒不良反應和并發癥發生率比較 兩組患兒治療過程中均未出現腹瀉、皮疹及肝腎功能異常等不良反應。兩組患兒顱內出血、肺出血、氣胸的發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組并發癥發生率比較[n(%)]

3 討 論

胎兒的肺部發育會受到宮內環境、胎齡等多種因素的影響，宮內感染會通過激活胎兒的體液免疫和細胞免疫反應來誘導多種炎癥介質釋放，引發胎兒出現多器官炎癥反應，導致其出生后發生肺出血、呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發育不良等[10-11]。賀娟等[12]發現，宮內感染可引起新生兒肺泡巨噬細胞數量明顯增加，顯著增加了新生兒發生肺損傷的風險。肺損傷以肺泡上皮細胞損傷、毛細血管內皮細胞損傷為主要病理改變，表現為進行性呼吸困難、低氧血癥[13]。因此宮內感染所致的肺損傷可嚴重威脅新生兒生命健康，臨床上亟須有效的治療方案。

PS是一種富含磷脂蛋白的復合體，由肺泡Ⅱ型上皮細胞釋放，肺損傷時機體釋放多種細胞因子及炎癥遞質，損傷毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞，從而導致PS丟失。補充外源性PS可降低肺損傷新生兒的肺泡表面張力，維持肺泡穩定性，因此PS是目前臨床上治療肺損傷的基礎藥物[14-15]。中醫無新生兒肺損傷的確切病名，基于臨床表現可將其歸于“喘脫”“馬脾風”范疇，證候多歸于“肺熱證”[16]。清肺解毒湯以千金葦莖湯為基礎組方創新而來。方中的大青葉與魚腥草為君藥，可解毒清熱、排膿消癰；葦莖與桃仁為臣藥，可清肺化瘀、利水活血；金牛根與金蕎麥為佐藥，可化痰止咳、解毒清熱、祛風通絡；甘草為使藥，止咳化痰，并調和諸藥。諸藥合用，共奏化瘀滌痰、清泄肺熱、解毒宣肺之功效。現代藥理學研究表明，大青葉可抑制細菌與病毒活性，且具有抗炎功效；魚腥草具有抗過敏、抗微生物、平喘的作用；葦莖可鎮靜、鎮痛、解熱、降糖、降壓；金牛根揮發油具有顯著的鎮痛、抗炎作用；金蕎麥可抗炎、祛痰止咳；桃仁提取物則能減輕血小板聚集所致的喘促，并抑制血栓形成[17-18]。在常規西醫治療的基礎上加用清熱解毒湯或許可以發揮中西醫協同作用，提升整體療效。故本研究探討采用常規西醫治療聯合清肺解毒湯治療宮內感染所致的新生兒肺損傷的效果，結果顯示，治療后綜合組患兒的肺順應性、氧合指數均高于治療前及西醫組，且綜合組的總有效率高于西醫組(均P<0.05)，提示加用清肺解毒湯可更有效地改善宮內感染所致新生兒肺損傷患兒的肺功能，提升治療效果。同時，綜合組糾正低氧血癥所需時間、恢復正常呼吸所需時間、機械通氣時間、住院時間均短于西醫組(均P<0.05)，表明綜合組患兒的病情恢復更快，這得益于加用清肺解毒湯而獲得更好的臨床療效。

PAF是一種介導肺損傷等多種病理變化的磷脂介質，可導致內皮屏障功能障礙、加劇炎癥反應、引發肺水腫[19]，因此，抑制其活性是治療肺損傷的新方式。SP-A可調控肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌和再攝取PS，減輕滲入肺泡中的血漿蛋白對內源性或外源性PS的抑制作用[20]。本研究結果顯示，治療后綜合組患兒的血清PAF水平低于治療前和西醫組，血清SP-A水平高于治療前和西醫組(均P<0.05)，提示在常規西醫治療的基礎上加用清肺解毒湯可更有效地下調PAF水平及提升SP-A水平，從而更好地抑制肺損傷患兒機體的炎癥反應，促進PS發揮作用，這或許也是該方案的療效優于單純西醫常規治療的原因之一。此外，兩組患兒的并發癥發生情況無明顯差異(均P>0.05)，且治療過程均無明顯不良反應。這提示在常規西醫治療的基礎上加用清肺解毒湯的安全性較高，其原因可能與天然中藥原料、配伍科學有關。

綜上所述，在常規西醫治療的基礎上加用清肺解毒湯可更有效地改善宮內感染所致新生兒肺損傷患兒的肺功能、血清PAF及SP-A水平，提高治療效果，促進患兒的病情恢復，且安全性較好。本研究因客觀條件限制，未對患兒進行遠期隨訪，有待在今后研究中進一步完善。