關于雙層壓片機壓片技術及常見問題的探討

摘要：隨著現代制藥工藝、制藥設備以及制劑技術的不斷進步，越來越多的藥物劑型得到蓬勃發展。比如：片劑中的緩釋片、控釋片、雙層片以及多層片等；靶向制劑中的脂質體、納米粒以及微球等；膠囊劑中的腸溶膠囊、軟膠囊以及微囊劑等。同時，為了充分發揮不同藥物之間的協同作用，進一步提高藥物療效，減少不良反應，改善患者服藥的順應性（避免出現漏服、錯服現象），越來越多的復方制劑應運而生。但在復方制劑的開發過程中，常常面臨兩種API的相容性較差，采用常規的制劑生產工藝或劑型進行試制，容易導致產品含量降低、雜質增加，將在一定程度上影響產品的穩定性、安全性甚至療效。在上述諸多藥物劑型中，雙層片（或多層片）恰能良好地解決復方制劑的這一常見問題。將從雙層片的壓片原理、單/雙層壓片機之間的轉換、雙層壓片機的壓片技術及常見問題進行闡述，以供本行業技術人員共同學習討論，促進雙層片壓片技術的發展。

關鍵詞：雙層片；雙層壓片機；壓片技術雙層片劑型在復方制劑、緩釋制劑以及分劑量制劑中的應用越來越廣泛，并越來越受到患者的青睞。在未來的新藥研發中必將占有重要的一席之地，而雙層片壓片技術無疑是這一劑型廣泛應用和快速發展的核心技術支撐。深入研究雙層片壓片技術，開發更具優勢的雙層片新劑型，克服目前雙層片壓片技術存在的技術瓶頸和不足之處，應該是雙層壓片機和雙層片劑型開發人員共同關注的重要課題。

1雙層片壓片原理闡述

雙層片顧名思義是由兩層藥粉經過兩次或多次施壓壓制而成的片劑，每層一般含有不同的藥物或輔料。雙層片的壓片原理與普通片劑（單層片）的壓片原理類似，但并不是兩次壓片過程的簡單疊加。雙層片壓制時，首先通過壓片機第一層加料系統完成第一層（底層）藥粉過量充填，然后利用第一層計量導軌提升下沖將中模中第一層過量的藥粉頂出，隨之將被第一層刮粉器刮除，刮除的藥粉可收集后重新利用或被直接吸除，然后經過第一層預壓系統（或主壓系統）完成第一層藥粉的壓制。與普通片（單層片）不同的是正常情況下第一層藥柱在第一層出片工位并不提升出片，而是直接過渡進入第二層加料系統中。待第一層真空清理裝置清理臺面后，同樣利用壓片機第二層加料系統完成第二層（上層）藥粉過量充填，然后利用第二層計量導軌提升下沖將中模中第二層過量的藥粉頂出，隨之將被第二層刮粉器刮入回粉凹槽中。刮除的藥粉可隨著沖盤的周期性旋轉，通過導粉裝置回流進入第二層加料系統中回采利用。同時填入第二層藥粉后的中模隨之經過第二層預壓系統和主壓系統，最終完成雙層片的壓制成型。

2壓片機單/雙層壓片功能的轉換

雙層片的生產需要可滿足雙層片壓片條件的壓片機，比如：附帶雙層片功能的單層片壓片機和專門的雙層片壓片機。實際研制或生產中為節約試制成本，提高設備利用率，大多數制藥企業常采用附帶雙層片功能的單層片壓片機，經過部分配件、導軌以及模具更換而實現雙層片壓片功能，從而實現了單雙層壓片功能的自由切換。

2.1壓片機導軌的更換

為滿足雙層片導軌的更換空間需求，需要將對應單層片的部分壓片導軌拆除。按照自上而下，從左到右的拆卸順序，首先將上沖導軌中的單層片（1號站）主預壓間軌、上沖上升軌依次拆除；然后將下沖導軌中的單層片（1號站）拆卸導軌、出片導軌以及單層片（2號站）填充導軌拆除。拆除完畢后，按照從下到上，從左到右的順序依次安裝雙層片相關導軌，首先將下沖導軌中的雙層片（1號站）拆卸導軌傳感器支架、出片導軌（含出片氣缸）以及雙層片（2號站）填充導軌（平行導軌）安裝到位，然后將上沖導軌中的雙層片（1號站）主預壓間軌、上沖上升軌依次安裝到位，完成壓片機單層片導軌到雙層片導軌的轉換。從上述單雙層壓片機更換的導軌片段結合雙層片的成型過程可知，雙層片導軌與單層片導軌不同之處主要在于（1號站）主預壓間軌、上沖上升軌道弧度不同以及（1號站）出片導軌行程、（2號站）填充導軌填充深度的不同。為保證第一層藥柱在中模中處于合適的位置，雙層片主預壓間軌、上沖上升軌軌道弧度增大；為滿足第一層藥柱的平穩過渡和定期取樣功能，（1號站）出片導軌可實現上下行程的移動；為保證第二層藥粉具有足夠的填充空間，（2號站）填充導軌填充深度一般明顯大于（1號站）填充導軌。

2.2壓片機配件和模具的更換

雙層片導軌更換后，即可進行雙層片配件和模具的更換。首先將雙層片（1號站）主壓輪位置下調（比如：將上沖入模深度由2 mm調整為6～8 mm），然后依次將上沖、中模、下沖安裝到位，最后依次對1號站和2號站的相關配件進行安裝。 1號站配件安裝順序如下：依次安裝（1號站）加料器、反向刮粉器、第一層吸塵裝置組件、導向器、吸塵裝置（含吸塵管）、第一層真空清理裝置（含刮粉片、第二層回粉導向片、真空管）。2號站配件安裝順序如下：依次安裝（2號站）刮粉器、第二層吸塵裝置組件、第二層吸塵裝置、第二層導向器、第二層真空清理裝置（含刮粉片、真空管）。上述安裝配件中，雙層片與單層片的不同之處主要在于：為防止1號站加料器填料時的第一層藥粉與回粉槽中的第二層藥粉產生混淆，雙層片1號站加料器底板中銅插條為閉口式同時去掉了回粉導流裝置；為防止1號站計量工位刮粉器刮出的多余藥粉進入回粉凹槽，1號站刮粉器選擇反向式；為防止轉臺上殘留的藥粉混入另外一層藥粉的填充，1號站和2號站加料器在填料前均增加了真空清理裝置。其余主要配件（比如：1號站導向器、2號站加料器、2號站刮粉器、臺面吸塵裝置、2號站導向器以及1號/2號站出片裝置）均與單層片配件完全一致。

3雙層片壓片操作流程

待雙層片導軌、配件以及模具安裝完畢后，將壓片機單層片壓片模式切換成雙層片壓片模式，并進一步進行雙層片壓片參數設定（比如：雙層片模式選擇、壓片速度、填料器轉速、藥粉填充深度、主壓力、藥片主壓厚度、藥片預壓厚度、主壓壓入深度、預壓壓入深度、藥片形狀、填充導軌深度、雙層片第一層取樣時2號站加料器的開啟/關閉選擇、雙層片取樣時第一層藥柱厚度設定、雙層片取樣時第一層藥片的取樣數量等）。上述雙層片參數設定中，與單層片壓片時設定明顯不同的是1號站的主壓壓入深度不再與2號站的主壓壓入深度相同（1號站明顯大于2號站，且應當與1號站上主壓輪旋轉刻度一致）；2號站的填充導軌深度不再與1號站填充導軌深度相同（2號站明顯大于1號站，且應當同時滿足兩層物料的累計填料需求）；雙層片取樣時第一層藥柱厚度設定應略小于1號站壓片主壓厚度的設定，以滿足雙層片第一層藥片取樣時出片的完整性；雙層片取樣時第一層藥片的取樣數量的設定應至少滿足藥片重量差異（大于等于20片）的檢測要求，以便于提前預判和定期監控整個壓片過程是否正常。

雙層片壓片參數設定完畢后，空載試機運行正常后，將第1層/2層物料依次對應加入1號/2號站加料系統中，按照（標準片重=標示量1/顆粒含量1+標示量2/顆粒含量2）進行試壓。通過調節1號/2號站填充深度參數依次調整好第一層/二層片重后，然后通過調整1號/2號站藥片主壓厚度獲得合適硬度的雙層片（調整過程中應特別注意第一層藥柱壓力的調節要適中，既要保證第一層藥柱基本成型，又不能將第一層藥柱壓實）。壓片過程中根據需要定期進行第一層藥片和雙層片的在線采集取樣，以監測第一層藥片和雙層片的重量差異是否均符合要求。其他重點監測項目（比如：片厚、硬度、脆碎度以及崩解時限等）只要按照產品生產工藝規程的要求對雙層片進行監測即可。

4雙層片壓制過程中的常見問題原因分析與討論4.1生產速度慢，壓片收率低

當壓片機轉換成雙層片模式時，原單層片模式1號站壓制的藥片成為雙層片的第一層（底層），不再進行出片，整個壓片機相當于轉變成了單出料壓片機，壓片效率至少降低一半。另外由于雙層片片型和片重一般較大，在藥粉填充或壓制時，往往需要保證充足的填料時間和壓力保壓時間。此外在雙層片壓片過程中，為盡可能地防止壓片機轉臺上殘留的藥粉混入另外一層藥粉的填料過程中，轉臺上面的吸塵裝置、真空清理裝置依然需要相對足夠的吸塵時間。因此對雙層片的生產速度的提升帶來了嚴峻的挑戰。

雙層片正式壓片前（或壓片過程中偏離時），需要逐層對各層的片重進行調試，對其中一層的調試會關聯影響到另一層。壓片過程中對第一層藥片的定期取樣同樣會影響到第二層，比如第一層取樣時第二層物料會產生微量填充，然后隨著沖盤的旋轉被真空清理裝置吸除。因此雙層片壓片過程中會產生更多的損耗。另外由于在壓片過程中第一層藥柱計量后被刮粉器刮除的藥粉被直接吸除（而第二層藥粉可以在線回采利用），第一層藥粉的損耗率明顯大于第二層藥粉的損耗率，這種不成比例的損耗會進一步降低產品的收率。

4.2兩層物料容易產生交叉污染

雙層片壓片時，兩層物料雖各用一套加料系統，但卻共用一個沖盤，當吸塵裝置（或真空清理裝置）除塵效果下降或發生阻塞時，或因壓片速度過快，吸塵時間不足時，則容易產生兩層物料的交叉污染問題；另由于壓片機上沖為第一層和第二層物料壓片時所共用，當某一層物料吸附性較強或存在黏沖現象時，同樣容易引起兩層物料的交叉污染。

為最大限度地防止兩層物料的交叉污染，可采取以下措施。（1） 對第一層加料器閉口銅插條加裝密封條同時合理調整第一層加料器底板與轉臺的間隙；（2） 選擇填充深度適宜、匹配性更好的填充導軌，只需滿足微過量填充即可；（3） 中模安裝時盡量保持上表面與沖盤表面齊平；通過適當減少1號站和2號站預壓力大小，以減少預壓時藥粉從中模中的溢出量；（4） 增加除塵吸力，進一步確保吸塵效果。

4.3第一層物料回收困難，損耗大

雙層片壓片時，由于沖盤內側回粉通道完全被第二層藥粉占據，第一層藥粉只能采用反向刮粉器刮除，刮除的藥粉沿著吸塵通道運動時由于吸力和重力的作用，極易產生分層現象，因此第一層刮除的藥粉通常難以回收利用，一般被直接吸除。因此與第二層物料相比物料回收較困難，損耗相對較大。

4.4第二層藥柱重量差異大

藥片重量差異的大小除了受藥物處方組成、物料粒度差異大小、片形模具尺寸的設計選型以及壓片模具的精度的影響外，還受壓片速度以及壓片機反饋調節靈敏度的影響。雙層片壓片時，由于第二層藥片的藥粉填充計量始終建立在第一層藥柱之上，第二層藥柱的計量面的平整性明顯比第一層藥柱差，同時由于第一層藥柱的片厚差異存在以及在第二層藥柱在通過第二層計量工位提升計量時造成的第一層藥柱彈性收縮影響，綜合導致第二層藥柱（藥片）重量差異常常大于第一層。下面以替米沙坦氨氯地平雙層片的重量差異檢測結果為例予以說明（見表1）。

對比表1結果可以看出：氨氯地平層的重量差異明顯大于替米沙坦層，即說明一般情況下雙層片第二層片重的波動大于第一層。

雙層片壓片過程中，為更加精準控制雙層片的片重，進一步減小雙層片（尤其是第二層）的重量差異波動大小，可采取以下措施。比如：選擇片形大小適宜且精度較高的壓片模具以確保足夠的填充深度；合理選擇第一層以減小對第二層的裝量波動的影響；第一層藥片壓制時選擇高精度低壓力壓輪，提高第一層的反饋調節靈敏度；選擇適宜的壓片速度，不宜過快；壓片過程加強中間檢測（特別是第二層），發生偏離及時調整。

4.5雙層片壓片時如何選擇第一層

雙層片壓片時第一層的選擇至關重要，否則可能會影響到第二層的裝量以及整個壓片過程的順暢。第一層選擇時，應綜合參考單層片重、物料堆密度以及片厚進行選擇。比如：當兩層片重接近時，應選擇堆密度小的物料為第一層；當兩層片重差異較大時，則比較兩層物料片重與堆密度的比值，選擇比值大的物料作為第一層。這樣選擇的目的是給第二層藥粉的充填盡量留足充分的填充空間，以減少第二層的裝量差異。特殊情況下，當其中某一層物料存在澀沖現象時，應當選擇第二層；當其中某一層物料顆粒差異較大時，應當選擇第一層。

4.6雙層片分界面出現傾斜面原因分析

在雙層片壓片過程中有時會出現雙層片分界面發生傾斜的情況，從而影響雙層片的外觀甚至導致片重偏離。通過分析雙層片的填充壓片過程可知，當雙層片壓片速度過快、吸塵吸力過大時，可能會使第一層未壓實藥柱上層的部分物料被吸走，從而導致第一層藥柱的上表面不再平整而容易產生斜面；另外當雙層片壓片速度過快，第一層藥柱壓制較疏松時，如遇到第二層物料缺料，則由于整個填充面不平整，底面又疏松，此時雙層片壓制同樣也容易產生斜面。

4.7高硬度雙層片出現兩層分裂的原因分析

雙層片壓片時有時會出現兩層分裂，即使將整個素片的硬度大幅度提高，仍然難以解決雙層片片層分離的問題。雙層片產生片層分裂的原因是兩層藥片成型時的結合力不夠，特別是當第一層藥柱受壓過大，硬度較高時，會導致與第二層藥粉結合力明顯減弱。因此合理調節第一層藥柱受壓情況（既滿足基本成型，又不能壓制過硬）是解決片層分裂問題的關鍵所在。另外當雙層片中某一片層物料處方中粘合劑用量較少，潤滑劑用量較多時，也會進一步影響到與雙層片另外一層的結合力。

5雙層片壓片技術重要突破點與未來展望

在進行雙層片壓片時，隨著壓片速度的提高，每個中模孔填充的時間逐漸縮短，填充的物料越少，故所需要的填充深度越深，當壓片速度達到某一上限時，因為中模中存在第一層藥柱隔離，會導致第二層物料填充計量時在未達到上限時已經無法再增加裝量，從而導致整個雙層片壓片速度受限。這無疑對如何實現雙層片的高速生產帶來一定挑戰性。另外由于雙層片劑型特點與目前雙層片壓片技術水平受限，特別是對第一層物料填充后的余料回收利用率較低，導致目前雙層片的壓片收率明顯低于單層片。因此解決第一層物料填充后的余料回收利用問題對提高雙層片的壓片收率至關重要。

通過實驗研究、市場調研以及技術咨詢了解到，目前將雙層片的壓片速度和壓片收率提高到單層片的壓片水平仍然面臨著巨大挑戰。但可考慮通過嘗試訂制非標沖模或通過濕法制粒工藝改善第二層物料的堆密度從而在一定程度上提高壓片速度，以及通過實現兩層物料同時在線自動回采利用提高雙層片壓片收率。

雙層片已經在眾多復方制劑、緩釋制劑等復雜劑型中應用成功，并使許多嶄新的復方制劑組合成為可能，未來將進一步助力更多的新藥復雜劑型的研制成功。因此雙層片未來發展前景將越來越廣闊。

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作者簡介：張立冬，男，工程師，執業藥師，研究方向：制藥工程及藥物制劑技術。