基于數據挖掘對《中醫方劑大辭典》中乳蛾病內服方劑用藥規律的探索*

程浩津 金宣佑 趙遠航 李函蔚 安雪梅

1 成都中醫藥大學臨床醫學院，四川省成都市 611100； 2 成都中醫藥大學養生康復學院； 3 成都中醫藥大學附屬醫院

乳蛾病屬于中醫學中一種以吞咽困難、咽喉疼痛或異物感不適、伴有咽喉紅腫伴膿點等膿性分泌物為主要特征的咽喉類病癥，有急慢性之分，且其在兒童群體中發病率較高，為兒科常見肺系疾病，與現代的扁桃體炎相類似，最早載于《儒門事親·卷三》中。首先觀測其病位在咽喉，咽喉部位特殊，十一條正經、四條奇經、七條經別循行而過其處，《靈樞·憂恚無言篇》云：“咽喉者，水谷之道也”，故咽喉為水谷之道的一部分，與脾胃有關，為水谷進入胃的一個通道；在《外科正宗·咽喉論》中又有觀點：“夫咽喉雖屬于肺，然所致有不同者，自有虛火、實火之分，緊喉、慢喉之說。又咽為心、肺、肝、腎呼吸之門，飲食、聲音、吐納之道”，表明咽喉通暢呼吸之氣的同時，還是水谷之氣攝納不可或缺的一環。兒童由于其生理病理特點，有“稚陰稚陽”“純陽之體”“三有余四不足”的說法，常出現遷延的咽喉炎癥，預后不佳，且目前西醫療效較差[1]。我們通過篩選《中醫方劑大辭典》[2]中治療乳蛾病癥的臨床經驗與醫案方劑，挖掘歷代醫家治療乳蛾方劑用藥規律并進行數據挖掘研究，尋找乳蛾的臨床特點和中醫藥的應對措施、核心藥對等，為之后臨床治療、基礎研究和新藥研發做鋪墊，尋求乳蛾病癥的更優治療手段。

1 資料與方法

1.1 方劑來源以及初步篩選 歷朝歷代對于乳蛾病的中醫病名定名有所差異，現代應用較廣泛且較為權威的中醫病名系出自《儒門事親·卷三》中“熱氣上行，結薄于喉之兩傍，近外腫作，以其形似，是謂乳蛾”中的“乳蛾”二字。清代名醫鄭壽全在其著作《醫法圓通·各癥辨認陰陽用藥法眼》中指出：“按喉蛾一證，有少陰君火為病者，有腎氣為病者，有胃中積熱上攻而致者，有怒動肝火上攻而致者”，闡釋了乳蛾的病因，又有“喉蛾”一稱。另外，清代名醫陳士鐸還按乳蛾發展情況與部位，將乳蛾病區分為“單蛾”與“雙蛾”，如其在《洞天奧旨·卷十》中所云：“此生于咽之上也，其瘡有二：一雙蛾，一單蛾也”，因此，我們篩選《中醫方劑大辭典》中“主治”或“功效”里明確提到“乳蛾”“喉蛾”“單蛾”“雙蛾”等癥狀的內服方劑，并經過篩選，最后得到治療乳蛾病的中醫藥處方72首，共計中藥196味。

1.2 中藥名稱規范化處理 將72首方劑的組成錄入Excel 2019表格。依據《中華本草》[3]與2020年版《中華人民共和國藥典》[4]對中藥名稱進行統一化規范，如“山梔”統一為“梔子”、“川連”和“川黃連”統一為“黃連”、“元參”統一為“玄參”等，使用Excel軟件進行數據整理，將中藥名稱標準化、規范化處理，并檢查重復藥名，示例見表1。

表1 中藥名稱規范示例表

1.3 數據錄入 為了保證數據的準確性，由兩人共同完成數據錄入的工作。錄入結束并初次檢查后，再由另外兩人分別核對1次，以保證分析結果的可靠性。最后將數據采用二分類的量化方法，將每味中藥按“無=0，有=1”進行分配，并輸入Microsoft Excel 2019軟件，初步建立乳蛾內服方藥數據庫。

1.4 數據分析

1.4.1 描述性分析：在重復檢查數據正確性后，利用Microsoft Excel 2019對數據庫中的中藥信息進行頻數、頻率分析，依據國家“十三五”規劃教材《中藥學》[5]與2020年版《中華人民共和國藥典》[4]對藥物的功效、歸經、四氣、五味進行統計學分析，并通過后期可視化導出相關數據。

1.4.2 關聯規則分析：在使用Microsoft Excel 2019將數據頻數統計并檢查后，采用SPSS Modeler 18.2軟件中提供的Apriori算法對數據庫內容進行關聯規則分析，包括二味藥模式分析、三味藥模式分析等，根據藥物與藥物之間的潛在關聯性，使用Cytoscape軟件導出藥物關聯網絡圖，進行關聯規則分析。

1.4.3 聚類分析：使用SPSS Statistics 25.0軟件，對數據庫中出現頻數≥10次的中藥進行系統聚類分析，得出前人在治療乳蛾這一具體疾病中的核心藥物與思路，將得到的結果導出至Excel文件，展開討論。

2 結果

通過以上規則進行篩選和清洗數據后，我們共導出符合條件的內服方劑72首，涉典籍廣泛，主要來自《喉科秘訣》《喉科家訓》等經典專科著作及驗方匯編等，經剔重檢查數據后共計中藥196味。

2.1 乳蛾病內服方劑用藥頻次分析 對篩選出的72首治療乳蛾病的中醫藥方劑中的藥物進行頻次統計，涉及藥味196味。通過表格統計，在196味中藥中，涉及治療乳蛾方劑內使用頻次≥10的藥物共有20味，前5味藥物依次為甘草、桔梗、薄荷、黃連、防風，見表2。

表2 《中醫方劑大辭典》中主治乳蛾病內服方劑使用頻次≥10的藥物頻次表

2.2 乳蛾病藥物性味歸經分布情況 在使用Excel進行統計篩選后，獲得了196味中藥。按照中醫理論中四氣五味歸經統計得出圖1，在《中醫方劑大辭典》內服治療乳蛾病的處方中，藥性寒性(96次)偏多，其次為溫性(55次)、平性(31次)。五味以苦味(98次)最多，之后為辛味(82次)與甘味(69次)。在歸經方面，刪去數據庫中藥物未涉及的歸經后，做出中藥歸經雷達圖，從圖中易得，歸肝經(83次)的藥物占主要地位，其后頻次依次遞減，為歸肺經(81次)、胃經(72次)、心經(63次)。

圖1 藥物性味歸經分布情況圖

2.3 乳蛾病內服方劑基于關聯規則的組方規律分析 應用關聯規則挖掘方法，將支持度設置為≥0.1，置信度≥0.80，得到13組不同的二項藥物藥對組成與16組不同的三項藥物關聯規則，見表3。

表3 藥物關聯規則表

由于關聯規則預測的準確度常可由其置信度反映，因此，筆者將表3中藥物主要按置信度排序。而且，表3中的中藥藥對提升度均>1，顯示有統計學意義。支持度反映藥對出現的頻率高低與否。提升度較置信度更能反映藥對中藥物間的相關性，提升度>1且越高表明正相關性越高，提升度<1且越低表明負相關性越高，提升度=1表明沒有相關性。而甘草—桔梗藥對的支持度是數據庫篩選出的核心藥對中最高的，且提升度為2.20。故可以看出甘草—桔梗是臨床上治療乳蛾病的關鍵核心藥對。觀察關聯網絡圖(見圖2)可以認為，甘草、桔梗、防風、薄荷這四味中藥間關系最為密切。

圖2 藥物間關聯網絡展示

2.4 系統聚類分析 通過SPSS Statistics 25.0軟件對高頻藥物(頻數≥10)進行聚類分析，構建聚類分析譜系圖(見圖3)。通過觀測該譜系圖，定義標度為16，結合專業知識得到共6組藥物聚類組合，見表4。

圖3 聚類分析譜系圖

表4 聚類分析組合表

2.5 因子分析 進行因子分析之前，先對變量實施Bartlett球形度檢驗，判斷Sig值與KMO值，結果如表5所示，KMO值大于臨界值0.6，適宜采用因子分析方法；Bartlett球形度檢驗結果顯示P<0.05，亦說明了變量間相關性較強，所選取的指標適宜進行因子分析。利用SPSS Statistics 25.0軟件對高頻藥物(頻數≥10)進行主成分因子分析，生成碎石圖(見圖4)。其后，通過軟件中的“旋轉元件矩陣”生成空間元件圖(見圖5)。

表5 高頻藥物的KMO和Bartlett球形檢驗表

圖4 高頻藥物因子分析碎石圖

圖5 高頻藥物因子分析旋轉空間元件圖

3 討論

乳蛾一病絕非單純論火邪，其病因應是混合復雜的，或許夾雜了其他邪氣，或許火本身就非大實之火。臨床上應充分辨證后再遣方用藥，用藥如用兵，兵貴神速，奇方絕疾方為大醫，而不應見乳蛾咽喉紅腫一是癥，便盲目用下大量苦寒藥物，徒傷脾胃陽氣，反倒誤人戚戚性命。宋若會主任醫師[6]認為，臨證需仔細觀察、辨虛實、分陰陽、定臟腑后再論治法，將“清火”作為治療此病大法，隨宜施治。

本研究通過對《中醫方劑大辭典》中與乳蛾病癥有關的72個內服處方進行數據挖掘研究，結果表明涉及藥物中藥性以寒性最多，其次為溫性；藥味以苦味最多，其次為辛味；中藥藥物主要歸經為肝、肺、胃經。乳蛾一病應圍繞火一字展開論治，其中火有虛實陰陽臟腑之分，臨床上也分急性期與慢性期，宋桂華等[7]認為，急性期乳蛾主要責之于熱證，包括風熱與熱毒，初期主要以疏風清熱為主，火毒入里后以清熱解毒為主；慢性期乳蛾主要責之于瘀證，包括痰瘀和血瘀，是為久病多瘀之理，瘀阻咽喉，則氣血運行不暢，余熱煎熬血而成瘀，痰瘀治以活血化瘀祛痰，血瘀治以活血化瘀散結。可見乳蛾論治雖不離于火，但并不限于火，臨床上應仔細分明真機，再選用藥物論治，否則如雪上加霜、火上澆油，會讓乳蛾遷延難愈。我們所得出的結果亦然，寒性藥物占主要地位，溫性藥物占次要地位。在藥物的藥味方面，苦能泄，可通泄大腸積滯，上病下取，遵“肺與大腸相表里”之理[8]，苦還可清泄肺系火熱，應張景岳《景岳全書·卷之二十八必集·雜證謨·咽喉》中“咽喉證，總謂之火”之道。辛味藥物能散能行，有發散、活血、行氣之功，在乳蛾病癥之中可散風熱、活氣血，在急性期行祛風清熱之效，在慢性期行活血行氣之能。在歸經方面，五臟均與乳蛾病相關，在此只論述肝、肺、胃三臟腑。《靈樞·經脈》論道：肝經“循喉嚨之后，上入頏顙”，這里的頏顙即指鼻咽部，咽乃肝之使，可見肝經在本病中的重要性；另外，肝為左升之臟，肝主疏泄，也與咽喉有相當關系，如若肝氣機不和，則會影響氣機與血行，日久則生郁火，在咽喉部煉液為痰，熬血為瘀，產生咽喉異物感等諸多癥狀。肺主氣司呼吸，且咽喉為肺之門戶，為自然界清氣進入肺的一道關卡，當肺氣失宣，淫氣侵體時，外邪易循經上犯咽喉；另外小兒“肺常不足”，肺無力主氣行血，導致痰瘀結于咽喉而為病。胃為陽明之經，多氣多血，最易化燥、化熱；且清代醫家柳寶詒在《溫熱逢源·伏溫上灼肺金發喘逆咯血咳膿證治》中認為：“蓋肺中之熱，悉由胃腑上熏。清肺而不先清胃，則熱之來路不清”，可見胃與脾共為倉廩之本，上通咽喉，與本病關系密切。

本研究發現，最常用于治療乳蛾病的單藥為甘草、桔梗、薄荷。甘草在《神農本草經》中解釋為：“主五臟六腑寒熱邪氣，堅筋骨，長肌肉，倍氣力，金創尰，解毒”，可對乳蛾病解毒消腫，在現代藥理學研究中還有抗炎、抗潰瘍作用[9]。桔梗味苦、辛，性平，主歸肺經，可作引經藥將藥物快速往上升提至咽喉，功可宣肺祛痰、利咽排膿，其中的桔梗皂苷D有較佳的抗炎作用[10]。薄荷發散表邪作用強，《本草綱目》稱之能“利咽喉”，其中的薄荷醇可通過降低炎癥細胞因子 TNF-α 和 IL-6 的 mRNA 表達等進行抗炎[11]。

筆者進行相關挖掘后發現，在《中醫方劑大辭典》中治療乳蛾的內服方劑中最常用的藥對為甘草—桔梗，甘草祛痰止咳，解熱毒，內可補中益氣，外可瀉火解毒；桔梗宣肺祛痰，引藥入咽喉，祛痰以排膿，二藥相須為用，稱作桔梗湯，甘草以瀉火解毒為要，桔梗散邪而開宣肺氣，作舟楫載甘草抵咽喉之位，共參宣肺利咽解毒之功。通過對桔梗—甘草進行網絡藥理學研究，認為PI3K-Akt信號通路或為此藥對干預乳蛾疾病的重要通路[12-13]。而出現頻率最高的角藥為桔梗—防風—甘草，三藥共同組成《小兒痘疹方論》中的桔梗甘草防風湯，專治風熱咽喉不利、痰涎等癥。

對于聚類分析與因子分析，在治療乳蛾的內用方劑中共得到6個候選組合方。方1為甘草、桔梗、防風、荊芥、連翹、黃芩、金銀花、當歸，解表清熱、疏風散結。方2為鮮地黃、梔子、山豆根，利咽消腫、清熱解毒。方3為玄參、牛蒡子，透熱利咽、消腫止痛，在普濟消毒飲與涼膈散中均能見其身影。方4為黃連、大黃，為《傷寒論》中大黃黃連瀉心湯，張錫純在《醫學衷中參西錄·第一卷》中認為其可降胃瀉火、清心潛陽，瀉之實所以補之。方5為薄荷、僵蠶，薄荷疏風清熱、行氣透疹，僵蠶祛風通絡、化痰散結，二藥聯合則清表熱、祛絡風。方6為麝香、冰片、牛黃，三藥聯合則共司開竅、清熱解毒之能。在核心藥物中不難發現其中蘊含著利咽清肺的桔梗湯，因此，在乳蛾的臨床治療之中，應重視肺、肝、胃，且要兼顧其他臟腑。在辨證論治中不應被火熱一因所迷惑是非，應該具體原因具體分析，辨虛實、明陰陽、查臟腑、清是非，后再遣方用藥，自能藥到病除。接下來我們將會收集當代臨床治療乳蛾一病的經驗并進行總結歸納，摸尋出最具療效的藥物或方劑，并對其開展計算藥理學分析、動物組織實驗等研究，以期歸納出新的乳蛾病治療藥物。