不同劑量血必凈聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥并急性肺損傷的臨床效果研究*

王金梅

河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院急診科 464000

膿毒癥是一種由于機(jī)體感染反應(yīng)失調(diào)后所致的多種器官功能障礙綜合征，為多種危重急癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，此并發(fā)癥可導(dǎo)致患者的基礎(chǔ)生命體征及精神狀態(tài)改變，具有較高的病死風(fēng)險(xiǎn)[1]。膿毒癥患者的感染癥狀常會(huì)累及肺臟組織，可對(duì)肺的功能造成嚴(yán)重破壞，急性肺損傷(ALI)常與膿毒癥合并發(fā)生，有數(shù)據(jù)顯示，膿毒癥合并ALI的發(fā)生率可達(dá)40%，此類(lèi)患者臨床多伴有急性、進(jìn)行性的呼吸衰竭癥狀[2]。盡管目前醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展與進(jìn)步，膿毒癥合并ALI患者的治療效果顯著提升，但有數(shù)據(jù)顯示，此類(lèi)患者的病死率仍高達(dá)50%左右[3]?？刂聘腥景Y狀、改善機(jī)體微循環(huán)及組織灌注為目前膿毒癥合并ALI患者的主要治療原則，既往臨床主要將烏司他丁作為此類(lèi)患者的常用藥物，烏司他丁為一種蛋白酶抑制劑，可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)并緩解組織灌注，可用于膿毒癥合并ALI的急救處理[4]。血必凈為一種中藥制劑，適用于多種全身炎癥反應(yīng)綜合征。本研究對(duì)不同劑量血必凈+烏司他丁治療膿毒癥合并ALI患者的療效進(jìn)行深入分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2021年1月—2022年1月期間收治的123例膿毒癥并急性肺損傷患者進(jìn)行回顧性分析，經(jīng)抽簽法將其分為常規(guī)組(41例)、中劑量組(41例)和高劑量組(41例)。常規(guī)組中男24例、女17例，年齡30～80歲，平均年齡(55.35±2.27)歲，發(fā)病時(shí)間5～12h，平均發(fā)病時(shí)間(8.35±0.17)h，發(fā)病原因：腹腔感染18例、胸腔感染12例、血液系統(tǒng)感染11例；中劑量組中男26例、女15例，年齡32～79歲，平均年齡(55.41±2.35)歲，發(fā)病時(shí)間3～10h，平均發(fā)病時(shí)間(8.62±0.31)h，發(fā)病原因：腹腔感染15例、胸腔感染13例、血液系統(tǒng)感染13例；高劑量組中男25例、女16例，年齡31～80歲，平均年齡(56.14±2.35)歲，發(fā)病時(shí)間4～11h，平均發(fā)病時(shí)間(8.58±0.24)h，發(fā)病原因：腹腔感染15例、胸腔感染15例、血液系統(tǒng)感染11例。三組一般資料對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[5]膿毒癥診斷要點(diǎn)，且符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[6]急性肺損傷診斷要點(diǎn)；②基礎(chǔ)生命體征基本平穩(wěn)；③急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE-Ⅱ評(píng)分)[7]均在12分以下；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間均在7d以上。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①多種器官功能衰竭者；②存在免疫抑制者；③對(duì)本研究所用藥物既往存在嚴(yán)重過(guò)敏病史者；④參與本研究前曾接受過(guò)其他藥物治療者；⑤意識(shí)模糊或存在認(rèn)知、精神障礙者。

1.3 方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療：所有患者入院后1h內(nèi)需統(tǒng)一實(shí)施集束化處理，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)乳酸水平，對(duì)>2.0mmol/L需重復(fù)監(jiān)測(cè)，實(shí)施抗感染治療前需經(jīng)血培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理應(yīng)用廣譜抗生素，待乳酸水平恢復(fù)至4mmol/L及以上后即刻予以液體復(fù)蘇，補(bǔ)液劑量控制在30ml/kg，密切監(jiān)測(cè)血壓，酌情應(yīng)用升壓藥將平均動(dòng)脈壓(MAP)控制在65mmHg(1mmHg=0.133kPa)及以上水平，維持水電解質(zhì)、酸堿平衡后，經(jīng)氣管插管全麻后實(shí)施機(jī)械通氣，潮氣量控制在6～8ml/kg之間、呼吸比維持在1∶1.5～1∶2之間。

1.3.2 常規(guī)組： 經(jīng)上述集束化治療后，本組予以常規(guī)劑量血必凈注射液(廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20040033；規(guī)格：10ml)+烏司他丁注射液(廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040505；規(guī)格：1ml∶5萬(wàn)單位)治療，取10萬(wàn)(2ml)單位本品加入500ml 5%葡萄糖溶液進(jìn)行稀釋后經(jīng)靜脈持續(xù)滴注，20萬(wàn)單位/次，3次/d；同時(shí)取不同劑量血必凈配合治療。

1.3.3 不同組血必凈用法： 每50ml需與100ml生理鹽水進(jìn)行稀釋后使用，常規(guī)組血必凈總用量為100ml/d，中劑量組血必凈總用量為200ml/d，高劑量組血必凈總用量為400ml/d，三組每次均需在30～60min內(nèi)完成靜滴，烏司他丁+血必凈持續(xù)用藥14d后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo) (1)檢測(cè)并對(duì)比三組的基礎(chǔ)生命體征，包括心率(HR)、體溫、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，其中控制標(biāo)準(zhǔn)：HR 60～100次/min，體溫36.2～37.5℃，SBP<120mmHg，DBP<80mmHg；(2)取外周血經(jīng)抗凝、離心處理后，統(tǒng)一經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法對(duì)三組治療后的C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、IL-18、降鈣素原(PCT)等炎性因子水平進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比，設(shè)備為南京德鐵公司提供的HBS-1096C型酶標(biāo)儀，參考值：CRP 1～10mg/L，IL-10 28～50ng/ml、IL-18 300～500p/ml、PCT 0～0.5ng/L；(3)檢測(cè)并對(duì)比三組治療后的呼吸功能，相關(guān)指標(biāo)為呼衰指數(shù)(RFI)、呼吸頻率(PR)以及每分鐘最大通氣量(MVV)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)等肺通氣功能，RFI=二氧化碳分壓/吸入氧濃度(PaO2/FiO2)，參考值：RFI≤300，PR 12～20次/min，男性MVV 101～106L，女性MVV 80～85L，F(xiàn)EV1百分比>80%；(4)統(tǒng)計(jì)并對(duì)比三組治療后的不良事件發(fā)生率及14d內(nèi)病死率，不良事件包括惡心嘔吐、腹脹腹瀉、皮疹瘙癢、呼吸困難等四種。

2 結(jié)果

2.1 三組基礎(chǔ)生命體征 治療后，高劑量組的HR、體溫、SBP、DBP水平均低于中劑量組和常規(guī)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組基礎(chǔ)體征指標(biāo)比較

2.2 三組炎癥反應(yīng) 治療后，高劑量組的CRP、IL-10、IL-18、PCT等炎性因子水平低于中劑量組和常規(guī)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組炎癥指標(biāo)比較

2.3 三組呼吸功能 治療后，高劑量組的RFI低于中劑量組和常規(guī)組，PR以及肺通氣功能(MVV、FEV1)高于中劑量組和常規(guī)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 三組呼吸功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 三組不良事件及病死率 治療后，高劑量組的不良事件發(fā)生率略高于中劑量組和常規(guī)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療期間，14d內(nèi)的病死率低于中劑量組和常規(guī)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 三組不良事件及病死率比較[n(%)]

3 討論

當(dāng)各種病原微生物及病原體大量侵入機(jī)體后，可對(duì)多種組織器官及其功能造成嚴(yán)重破壞，由此引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征即為膿毒癥，膿毒癥常見(jiàn)于重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)內(nèi)的危重急癥患者，其發(fā)病特征主要表現(xiàn)為過(guò)度炎癥、高代謝和微循環(huán)異常[7]。除心率加快、體溫升高、意識(shí)改變等基礎(chǔ)體征變化外，膿毒癥患者大多伴有不同程度的白細(xì)胞及PCT水平升高等炎癥反應(yīng)，此時(shí)隨呼吸加快，患者的血壓、心輸出指標(biāo)及氧攝取情況均會(huì)受到相應(yīng)影響，與輕度膿毒癥患者相比，嚴(yán)重膿毒癥患者發(fā)生多種器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高[8]。ALI則是膿毒癥患者病情進(jìn)展后較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，此并發(fā)癥可損壞患者肺毛細(xì)血管的通透性，當(dāng)出現(xiàn)肺泡水腫征時(shí)患者的肺功能會(huì)明顯下降，此時(shí)則會(huì)存在較高風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，若未對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行干預(yù)及治療或可導(dǎo)致不良預(yù)后[9]。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)在膿毒癥患者并發(fā)ALI的過(guò)程中有重要介導(dǎo)作用，其實(shí)質(zhì)為一種機(jī)體炎癥反應(yīng)失調(diào)的最終結(jié)果，因此針對(duì)此類(lèi)患者臨床一般以緩解炎癥反應(yīng)、抑制病情進(jìn)一步惡化為主要治療原則[10]。

烏司他丁提取于人體尿液，其實(shí)質(zhì)為一種糖蛋白，可通過(guò)抑制多種胰酶活性而穩(wěn)定溶酶體膜，可對(duì)多種因素所致呼吸衰竭患者的溶酶體及心肌抑制因子進(jìn)行有效抑制，適用于膿毒癥合并ALI等患者的搶救治療。同時(shí)此藥還可有效清除氧自由基，通過(guò)抑制體內(nèi)大量炎性介質(zhì)釋放來(lái)緩解患者的過(guò)度炎癥反應(yīng)[11]。但此藥僅可改善患者的臨床癥狀及體征，可一定程度上抑制病情進(jìn)展，有研究顯示[12]，經(jīng)烏司他丁治療后患者的病死率可高達(dá)78.00%，單獨(dú)應(yīng)用此藥或難以對(duì)膿毒癥合并ALI產(chǎn)生理想的治療效果。血必凈注射液為一種中成藥，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸輔以葡萄糖制成，可對(duì)多種溫?zé)岵』颊弋a(chǎn)生化瘀解毒的功效。此藥中紅花可活血痛經(jīng)、散瘀止痛，赤芍可清熱涼血，川芎可活血行氣，丹參可通經(jīng)止痛，當(dāng)歸既可補(bǔ)血、亦可活血，以上多種中藥材可相輔相成，對(duì)膿毒癥合并ALI患者的多種過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征起到改善效果，但目前臨床對(duì)于血必凈的具體用藥劑量尚未形成統(tǒng)一定論，血必凈中的紅花被現(xiàn)代藥理證實(shí)可在保護(hù)心肌組織功能同時(shí)，起到抗缺氧、降壓等多種效果，對(duì)改善膿毒癥合并ALI患者的體征及癥狀均有積極意義[13]。研究中應(yīng)用此藥配合烏司他丁治療的患者基礎(chǔ)體征均有改善，且與常規(guī)劑量組患者相比，中劑量、高劑量組的改善情況更好，高劑量組的體征恢復(fù)情況最佳(P<0.05)?？刂苹颊叩难装Y反應(yīng)是抑制其病情進(jìn)展并改善其預(yù)后的重要環(huán)節(jié)，除烏司他丁的藥理作用外，血必凈中的紅花、赤芍均有一定抗炎作用，其抗炎效果會(huì)隨藥物劑量增加而增強(qiáng)[14]。故本研究中，高劑量組治療后的CRP、IL-10、IL-18、PCT等炎性因子水平低于中劑量組和常規(guī)組(P<0.05)。此外，血必凈中的川芎、丹參等均可有效擴(kuò)張心肌血管，對(duì)改善患者的微循環(huán)、緩解心肌缺血均有積極作用[15]。研究中高劑量組治療后的呼吸功能相關(guān)指標(biāo)均優(yōu)于其他兩組，該組的RFI低于中劑量組和常規(guī)組，PR以及肺通氣功能(MVV、FEV1)高于中劑量組和常規(guī)組(P<0.05)。盡管三組患者治療后均出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，但在治療期間，高劑量組的病死率明顯更低，可見(jiàn)在膿毒癥合并ALI患者中，烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用大劑量(400ml/d)血必凈治療的效果更佳。李樂(lè)輝等[16]研究認(rèn)為，高劑量血必凈聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥合并ALI的效果更好，顯示高劑量血必凈治療后患者的炎癥因子水平更低、呼吸功能指標(biāo)改善情況更佳，與本研究相關(guān)數(shù)據(jù)的變化趨勢(shì)均一致。

綜上所述，血必凈可進(jìn)一步增強(qiáng)烏司他丁對(duì)膿毒癥合并ALI患者的治療效果，且與常規(guī)劑量、中等劑量相比，應(yīng)用高劑量血必凈的安全性尚可，對(duì)降低患者治療期間病死風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值。