個體化預測腔鏡甲狀腺癌術后癌因性疲乏的列線圖模型的構建與評價

謝曉燕 安 瀟 何敏芬 陳 英 邱艷華 方桂任 葉 欽

福建醫科大學附屬腫瘤醫院 福建省腫瘤醫院頭頸腫瘤外科，福建省福州市 350014

在我國，甲狀腺癌的發病率位居第7位，但發病人數迅速增加；手術是甲狀腺癌最常見的治療方式，術后5年生存率在所有惡性腫瘤中最高(84.3%)[1]。傳統的頸前切口在頸部留有瘢痕，導致焦慮和社交活動下降，尤其是年輕女性。腔鏡甲狀腺癌術具有創傷小、疼痛輕、美容滿意度佳、預后良好的優勢，在我國進入快速發展期[2-3]。由于甲狀腺癌發病率的快速上升和低死亡率，術后幸存者的人數急劇增多，因此，需要加強對其不良癥狀及生活質量的重視。

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue,CRF)是癌癥患者最常見的不良癥狀之一，美國國家癌癥綜合網絡(National comprehensive cancer network,NCCN)將CRF定義為持續、痛苦、主觀的身體、情緒和(或)認知疲勞或疲憊感，與癌癥和(或)癌癥治療有關，和最近的活動不成比例,并干擾正常的功能[4]。歐洲多國癌癥研究和治療組織研究發現，CRF是影響甲狀腺癌術后生活質量的最關鍵因素[5]。目前，尚未出現有效的藥物治療CRF，臨床上以預防為主。本研究探討腔鏡甲狀腺癌術后CRF的影響因素，建立列線圖模型，為識別高危患者并采取預防措施提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年7月—2020年12月在我院行腔鏡甲狀腺癌切除術治療的389例患者作為訓練集。納入標準：(1)術后病理為甲狀腺癌；(2)腔鏡甲狀腺癌根治性手術；(3)配合良好，完成各項調查問卷表；(4)對本研究知情同意，術后定期復查。排除標準：(1)術后病理為未分化甲狀腺癌；(2)合并嚴重心肺疾病；(3)精神障礙；(4)臨床資料不完整。將2021年1—8月符合同樣納入及排除標準的95例患者作為驗證集。兩組患者的基線資料，如年齡、性別、教育水平、術前焦慮狀態、術前抑郁狀態、腫瘤大小、頸部淋巴結清掃術、病理分期、術后放射性碘治療、TSH抑制水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究工具 采用焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)評估焦慮和抑郁狀態。該量表均共含20個條目，每個條目按4級評分法，所有項目得分之和為粗分，粗分乘以1.25取整數部分即為總分。SAS總分≥50分表明存在焦慮狀態；SDS總分≥53分表明存在抑郁狀態[6]。在術前評估患者的焦慮及抑郁狀態。 采用簡易疲乏量表(BFI)評估疲乏程度，該量表包含9個條目，所有條目的平均分為總分，總分為0分表示無疲乏，1～3分表示輕度疲乏，4～6分表示中度疲乏，7～10分表示重度疲乏[7]。評估患者術后3～6個月的疲乏程度。

2 結果

2.1 訓練集中CRF的發生情況及單因素分析 訓練集中，CRF的發生率為47.6%(185/389)，其中輕度疲乏為87例，中度為74例，重度為24例。單因素分析表明，年齡、教育水平、術前抑郁、術后放射性碘治療以及促甲狀腺激素(TSH)抑制水平與CRF有關。見表1。

表1 訓練集中CRF單因素分析

2.2 訓練集中CRF多因素分析 多因素分析表明年齡、術前抑郁、術后放射性碘治療以及TSH抑制水平是CRF的獨立危險因素，見表2。

表2 訓練集中CRF多因素分析

2.3 CRF的列線圖模型的建立與驗證 基于多因素分析篩選的獨立危險因素建立列線圖模型，見圖1。訓練集進行內部驗證，校正曲線顯示預測曲線和實際曲線基本吻合，見圖2。繪制ROC曲線，計算ROC曲線下面積(AUC)為0.744(95%CI：0.696～0.792)，見圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示：χ2=5.746，P=0.489，表明擬合優度良好。對驗證集進行外部驗證，校正曲線顯示預測曲線貼近實際曲線，見圖4；AUC為0.837(95%CI：0.781～0.894)，見圖5。

圖1 腔鏡甲狀腺癌術后CRF的列線圖模型

圖2 訓練集中腔鏡甲狀腺癌術后CRF的校正曲線

圖3 訓練集中腔鏡甲狀腺癌術后CRF的ROC曲線

圖4 驗證集中腔鏡甲狀腺癌術后CRF的校正曲線

圖5 驗證集中腔鏡甲狀腺癌術后CRF的ROC曲線

3 討論

CRF是特別常見、令人痛苦的癥狀，損害軀體功能，干擾日常生活、工作、社交活動，使抗腫瘤治療的依從性降低，嚴重影響生活質量[8]。與一般的疲乏不同，CRF發生快、程度重，持續時間長，無法通過休息等緩解，即使在治療結束仍可持續數月或數年。CRF由多維因素引起，發病機制非常復雜，涉及環境、身體、情感、認知、社會心理和精神因素[9]。本研究中，CRF的發生率為47.6%。先前研究表明，CRF的患病率在42%～91%，異質性大的原因考慮為研究腫瘤的類型、階段、治療方式、治療時間，使用篩查量表的差異[10-11]。

列線圖是基于多因素分析結果組成帶有分數的長短不同線段，用于判斷個體出現某個臨床事件或不良結局的預測值，具有直觀、可視化、便捷的優勢。本研究構建的列線圖經Bootstrap法重復抽樣1 000次對訓練集進行內部驗證，AUC值、校準曲線及Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗的結果均較佳，表明具有良好的區分度和校準度；同時，將驗證集進行外部驗證，結果表明仍具有良好的預測效能，為臨床工作人員早期評估CRF提供科學的依據。

本研究中，年齡、術前抑郁、術后放射性碘治療以及TSH抑制水平是CRF的獨立危險因素。(1)年齡：高齡患者軀體功能逐漸衰退、機能減弱、新陳代謝降低、組織愈合能力緩慢、手術恢復時間延長，術后容易出現疲乏癥狀。(2)術前抑郁狀態：癌癥對人體是重大的應激源，對患者身心造成嚴重創傷；同時對手術的恐懼、術后復發的擔憂，使患者出現緊張不安等精神障礙，15%～25%的癌癥患者出現抑郁狀態[12]。抑郁狀態表現為：興趣減退、情緒低落、苦惱憂傷、思維遲緩、注意力障礙、動作緩慢、活動減少，精力上表現為無精打采、疲乏無力[13]。(3)術后放射性碘治療：放射性碘治療是甲狀腺癌的重要輔助治療方式，具有消滅微小轉移灶、顯著提高其總生存率及疾病特異性生存率[14]。服用碘131治療后可能出現頸部疼痛、脹痛等放射性甲狀腺炎癥狀、涎腺炎、味覺改變；治療過程中需要長時間隔離，無法參加社會活動，對心理產生巨大壓力，誘發身心疾病[15]。(4)TSH抑制水平：應用甲狀腺激素將TSH水平維持在正常值低限或低于正常值，有效抑制殘存腫瘤細胞生長, 減少腫瘤復發和轉移,已成為臨床常規推薦[16]。但過量的甲狀腺激素造成外源性亞臨床甲狀腺功能亢進，表現為煩躁、情緒易激動、糖酵解增多、肌肉萎縮等[17]。

鑒于CRF的高發生率及嚴重不良影響，臨床上需要加強對CRF的管理。具體包括：(1)加強患者及家屬的健康宣教，使其有充分的心理準備，以減輕心理負擔。(2)對術后患者常規進行CRF的篩查評估，對CRF早發現、早干預。(3)生活指導：培養良好的作息時間，保證充足的睡眠時間、定期進行運動鍛煉、合理搭配飲食以保證補充充足的熱量和蛋白質。

總之，甲狀腺癌術后CRF的發生率高，年齡、術前抑郁、術后放射性碘治療以及TSH抑制水平是CRF的獨立危險因素。構建的列線圖模型可有效篩查CRF的高危人群，有助于醫護人員制定相應的預防措施，臨床應用價值高。