西妥昔單抗輔助在FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者二線治療中效果分析

施曉婧 韓 雪 劉 卓 陳亞楠

蘇州大學附屬張家港醫院腫瘤科，江蘇省張家港市 215600

結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤，近年來，隨著人們生活飲食結構的改變，該疾病發病率呈逐年上升趨勢，且日趨于年輕化[1]。KRAS野生型轉移性結直腸癌(mCRC)患者的預后較差，在臨床中具有較高的死亡率[2]。5-氟尿嘧啶/左亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑(FOLFOX)是KRAS野生型mCRC患者的一線治療方案，該治療方案可在一定程度上改善患者的預后。然而，部分患者接受FOLFOX治療后會出現治療失敗情況，此時必須為患者選擇二線治療方案，以盡可能控制患者病情進展。西妥昔單抗是一種重組人/鼠嵌合性單克隆抗體，在mCRC患者的治療中有所應用[3]。本次特選取本院收治的92例FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者進行分組分析，旨在了解西妥昔單抗輔助治療的效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月—2021年12月本院收治的92例FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者作為觀察對象。患者及其家屬對研究均表示知情同意，且獲院倫理委員會批準。納入標準：(1)符合《中國結直腸癌診療規范(2017年版)》[4]中有關KRAS野生型mCRC診斷標準者；(2)年齡在20～70歲范圍內者；(3)經FOLFOX治療后疾病進展或毒副作用停藥者；(4)預計生存期>3個月者。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)近1個月內接受過化療者；(3)肝腎功能或血液指標異常者；(4)伴隨肝轉移者；(5)存在嚴重精神疾病或認知溝通障礙者；(6)中途退出此次研究者。通過隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各46例。對照組男24例，女22例；年齡38～70歲，平均年齡(51.38±11.69)歲；直腸癌25例、結腸癌21例；臨床分期：Ⅲ期31例、Ⅳ期15例。觀察組男27例，女19例；年齡40～69歲，平均年齡(50.83±11.25)歲；直腸癌23例、結腸癌23例；臨床分期：Ⅲ期33例、Ⅳ期13例。兩組一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對照組采用伊立替康(商品名艾力，江蘇恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20040711)治療，觀察組采用西妥昔單抗(商品名愛必妥，德國默克里昂制藥公司，批準文號S20171039)+伊立替康治療，具體用藥方法如下：(1)伊立替康：靜脈注射，用藥劑量為180mg/m2，若患者既往接受過盆腔或腹腔放射治療，用藥劑量調整為125～135mg/m2，給藥時間需>1.5h，2周給藥1次。(2)西妥昔單抗：第1天靜脈給藥，初始劑量為400mg/m2，給藥時間需>2h。隨后每周予以患者靜脈劑量為250mg/m2，給藥時間需>1h。觀察組患者靜脈輸注西妥昔單抗結束1h后再使用伊立替康。

1.3 觀察指標 (1)療效判定標準：依據《實體瘤療效評價標準及演變》[5]判定，完全緩解：病灶完全消失，維持時間>4周；部分緩解：病灶縮小>50%，維持時間>4周；疾病穩定：病灶縮小≤50%，維持時間<4周；疾病進展：病灶增加>25%或出現新病灶。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%；疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/總例數×100%。(2)緩解持續時間指首次證實為完全緩解或部分緩解至客觀進展或因任何原因死亡的時間；中位無進展生存期指治療開始至首次證實治療失敗[局部和(或)局部持續性復發或遠處轉移]或因任何原因死亡的時間；中位總生存期指從治療開始至死亡的時間。(3)在治療期間，觀察患者皮疹、甲溝炎、腹瀉、嘔吐、白細胞減少、中性粒細胞減少等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組療效對比 經治療，觀察組的總緩解率、疾病控制率均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組總緩解率、疾病控制率對比[n(%)]

2.2 兩組緩解持續時間、中位無進展生存期、中位總生存期對比 觀察組的緩解持續時間、中位無進展生存期、中位總生存期均長于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組緩解持續時間、中位無進展生存期、中位總生存期對比

2.3 兩組不良反應發生率對比 觀察組的皮疹、甲溝炎發生率高于對照組(P<0.05)，而兩組其他不良反應發生率對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應發生率對比[n(%)]

3 討論

結直腸癌(CRC)的發生與人們的生活方式、環境、飲食結構等密切相關，該病以便血、腹痛、里急后重等為主要癥狀[6]。由于CRC早期癥狀較為隱匿，部分患者確診時已出現轉移情況，即mCRC。KRAS野生型mCRC是常見的類型之一，該類型患者的預后較差，及時采取有效的治療才能盡可能改善患者預后。從現階段來看，臨床治療KRAS野生型mCRC以5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑等化療藥物為主，多選擇FOLFOX方案。但FOLFOX治療失敗后，如何為患者選擇最佳二線治療方案是現階段諸多醫學者開展研究的重要方向。

西妥昔單抗作為臨床治療CRC的常用藥物，譚琴等[7]將該藥物應用于KRAS野生型mCRC患者中，結果發現，該藥物能進一步增強抗腫瘤療效，降低腫瘤標志物水平，且耐受性較好。鑒于西妥昔單抗已有一定的研究基礎，本次研究將其應用至FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者中，以探索此類患者的最佳二線治療方案。本文結果顯示，觀察組的總緩解率、疾病控制率均高于對照組，且緩解持續時間、中位無進展生存期、中位總生存期均長于對照組(P<0.05)。提示西妥昔單抗聯合伊立替康治療能有效提高FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者的臨床療效，并延長緩解時間和生存周期。西妥昔單抗作為重組人/鼠嵌合性單克隆抗體，對人表皮生長因子受體具有靶向作用，能競爭性抑制配基結合及相關下游信號傳導，使腫瘤細胞生長受到阻滯，并誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，達到控制疾病的目的。同時，西妥昔單抗通過阻斷DNA修復、逆轉腫瘤細胞耐藥來增強化療藥物的抗腫瘤作用，使伊立替康的治療效果提升，進一步提高疾病緩解率和控制率。

在KRAS野生型mCRC患者的治療過程中，患者的耐受性與治療成功密切相關。觀察西妥昔單抗輔助伊立替康治療是否會增加不良反應發生率、降低患者耐受性對該治療方案的推廣應用具有重要意義。據本文結果表明，觀察組的皮疹、甲溝炎發生率高于對照組(P<0.05)，而兩組其他不良反應發生率對比差異無統計學意義(P>0.05)，不良反應發生后經相應處理癥狀緩解、消失。這一結果與石遠凱等[8]的研究結果相似，該研究認為接受西妥昔單抗治療的患者出現皮疹(66.9% VS 5.5%，P<0.001)和甲溝炎(9.8% VS 0.0%，P<0.001)的風險增加。鐘麗萍等[9]研究中的多因素分析發現，皮疹是西妥昔單抗治療KRAS野生型mCRC患者無進展生存期的獨立危險因素。可見，西妥昔單抗雖能提升治療效果，但治療期間皮疹、甲溝炎的發生風險相對升高。然而，患者出現不良反應時經過相應處理其相應癥狀緩解、消失，說明西妥昔單抗具有一定的應用前景。因此，針對皮疹、甲溝炎的發生風險高這一劣勢，臨床用藥時需加強患者不良反應觀察，以及時預防不良反應發生。

綜上所述，在FOLFOX治療失敗的KRAS野生型mCRC患者的二線治療中采用西妥昔單抗輔助伊立替康治療，能有效提高總緩解率和疾病控制率，并延長緩解時間和生存時間，但西妥昔單抗會增加皮疹、甲溝炎發生率。此次研究樣本量過少導致研究數據存在一定偶然性，后續還需加大樣本量予以驗證，以探索此類患者的最佳二線治療方案。