血藥濃度監測在大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病中的應用及臨床意義

孫培卓 薛勝楠

河南省南陽市第二人民醫院 473000

急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)主要起源于T系或B系淋巴祖細胞，白血病細胞患兒骨髓內進行聚集、異常增生，對人體正常造血功能產生抑制作用，致使患兒中性粒細胞及血小板減少，從而發生貧血情況[1]。有相關調查顯示，近65%的ALL患兒于緩解期間發生中樞神經系統(CNS)白血病，進而致使全身性復發[2]。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為該病患兒的首選治療方案，能有效預防CNS白血病的發生，提升患兒無病生存率及長期生存率。但HD-MTX在發揮抗腫瘤作用的同時，會對ALL患兒的多種器官造成直接性損傷，毒副反應較多，且反應程度較嚴重，不利于進一步治療[3]。本研究分析了血藥濃度監測在HD-MTX治療兒童ALL中的應用及臨床意義，并作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年2月—2020年11月收治的72例ALL患兒作為觀察對象，其中男35例，女37例，年齡3～12歲，平均年齡(7.25±1.43)歲。HD-MTX給藥48h、72h后監測患兒血藥濃度，給藥48h后依據MTX是否>1.0μmol/L分為兩組，即MTX>1.0μmol/L組(41例)、≤1.0μmol/L(31例)；給藥72h后依據MTX是否>0.3μmol/L分為兩組，即>0.3μmol/L組(39例)、≤0.3μmol/L(33例)。本研究符合我院倫理委員會的審批標準，并得到審核批準。納入標準：(1)患兒家屬對本研究知情且同意參與；(2)外周血白細胞(WBC)≥3×109/L；(3)患兒在參與本研究前未接受其他治療；(4)患兒符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第四次修訂)》[4]中ALL的診斷標準。排除標準：(1)患兒存在化療禁忌證者；(2)患兒對本研究所用藥物存在過敏；(3)確診存在嚴重感染者；(4)合并肝腎功能不全或障礙者。

1.2 治療方法 患兒實施HD-MTX治療前1d需進行半量水化(1 500～2 000ml/m2)、堿化，使其尿液pH值≥7，首劑MTX以1/10的劑量為突擊量，在1h內快速靜脈滴注剩余劑量在23h內進行勻速靜脈滴注，分別在滴注48h、72h后進行MTX血藥濃度監測，并予以患兒15mg/m2甲酰四氫葉酸鈣(CF，生產廠家：山西康源堂生物科技有限公司，國藥準字：H20040015)進行解救，并依據患兒自身MTX血藥濃度情況調整CF解救量。CF解救量應用：予以0.3μmol/L

1.3 觀察指標 (1)觀察HD-MTX給藥48h、72h后毒副反應發生情況。毒副反應包括肝功能損傷、骨髓抑制、黏膜損傷、消化道反應、皮疹、腎臟損傷。(2)觀察HD-MTX給藥48h、72h后兩組CF解救劑量、解救次數情況。

2 結果

2.1 HD-MTX給藥48h、72h后兩組毒副反應發生率比較 HD-MTX給藥48h后兩組肝功能損傷、骨髓抑制、黏膜損傷、消化道反應、皮疹、腎臟損傷發生率差異無統計學意義(P>0.05)，HD-MTX給藥72h后兩組黏膜損傷、消化道反應、皮疹、腎臟損傷發生率差異無統計學意義(P>0.05)，MTX血藥濃度>0.3μmol/L組患兒肝功能損傷、骨髓抑制發生率高于≤0.3μmol/L組(P<0.05)。見表1。

表1 HD-MTX給藥后48h、72h毒副反應發生率比較[n(%)]

2.2 HD-MTX給藥48h后兩組CF解救劑量、解救次數比較 HD-MTX給藥48h后>1.0μmol/L組解救劑量、解救次數均高于≤1.0μmol/L組(P<0.05)。見表2。

表2 HD-MTX給藥48h后兩組CF解救劑量、解救次數比較

2.3 HD-MTX給藥72h后兩組CF解救劑量、解救次數比較 HD-MTX給藥72h后>0.3μmol/L組解救劑量、解救次數均高于≤0.3μmol/L組(P<0.05)。見表3。

表3 HD-MTX給藥72h后兩組CF解救劑量、解救次數比較

3 討論

隨著個體化療及聯合化療的不斷發展，ALL患兒長期生存率及無病生存率均有了明顯的提升，CNS白血病的發病率也隨之減低，這主要歸功于MTX[5]。既往患兒實施頭顱放療可產生遠期并發癥，對其生活質量產生嚴重的影響，而單純鞘注具有一定的治療效果，但療效并未達到理想狀態。有相關研究表明，常規劑量(≤1.0g/m2)的MTX不能有效地穿透血腦屏障，人體腦脊液中的MTX血藥濃度較低，發揮不出抗白血病的效用[6]。

MTX作為細胞周期性特異性藥物，通過干擾人體DNA的合成，抑制滋養層細胞的增殖速率，致使滋養層細胞死亡，是治療ALL首選。加大MTX的使用劑量能明顯提升機體腦脊液及血液中的血藥濃度，當持續性靜脈滴注MTX的劑量達到1.0g/m2時，可提升ALL患兒腦脊液中MTX血藥濃度至10-7mol/L，對抑制白血病細胞DNA的合成有促進作用[7]。現階段臨床采用大劑量的MTX，并以此替代放療，進一步降低CNS白血病的發生風險，提升總體治療效果。

臨床實踐表明，大劑量MTX持續給藥均能達到抑制白血病細胞，穩定血藥濃度的作用，但大劑量使用MTX在提升ALL患兒機體血藥濃度的同時，還會直接增加毒副反應，這是由于MTX不僅會對腫瘤細胞產生殺傷效果，還會對其他增殖旺盛的正常細胞帶來毒性作用，進而致使患兒發生一系列的毒副反應。本文結果顯示，HD-MTX給藥48h后兩組毒副反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，HD-MTX給藥72h后兩組黏膜損傷、消化道反應、皮疹、腎臟損傷發生率差異無統計學意義(P>0.05)，MTX血藥濃度>0.3μmol/L組患兒肝功能損傷、骨髓抑制發生率高于≤0.3μmol/L組(P<0.05)。由于毒副反應的發生與個體代謝差異有著密切聯系，提示MTX血藥濃度可能會提升患兒毒副反應，需治療過程中積極采取相應保護措施，CF進入人體后可轉化為四氫葉酸，減輕MTX帶來的不良影響，起到解救作用。研究結果顯示，HD-MTX給藥48h后>1.0μmol/L組解救劑量、解救次數均高于≤1.0μmol/L組(P<0.05)。HD-MTX給藥72h后>0.3μmol/L組解救劑量、解救次數均高于≤0.3μmol/L組(P<0.05)，MTX血藥濃度越高，CF解救劑量、解救次數越高，而CF解救劑量、解救次數可有效反映出患兒毒副反應情況，進一步證實MTX血藥濃度監測的必要性。

綜上所述，HD-MTX治療兒童ALL同一時間內MTX血藥濃度越高，患兒發生毒副反應風險越大，所需的CF解救劑量、解救次數越高，因此臨床實施HD-MTX治療需嚴格監測患兒MTX濃度。