慢性心力衰竭患者血清膽汁酸與炎癥因子及心功能指標的相關性研究

于堅，王小紅，王江濤，羅奇，王麗

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一組復雜的臨床綜合征，是各種心臟病的終末期，且其死亡率較高。隨著我國老齡化的日益加劇，高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病的發病率逐漸上升，從而導致心力衰竭的患病率也逐漸上升[1]。目前，心力衰竭的發生發展機制主要包括神經內分泌系統激活、細胞免疫紊亂、代謝紊亂及炎癥反應等[2-3]，其中炎癥反應有著重要作用，且是評價病情嚴重程度的重要參考[4]。膽汁酸（bile acid，BA）是一種由肝臟產生的膽固醇分解的代謝產物，近年研究發現，其代謝途徑的改變可引起炎癥反應及內皮功能障礙，從而增加心血管疾病的發生風險，主要包括動脈粥樣硬化、心肌梗死、心律失常等[3-5]。目前關于CHF患者血清BA水平與炎癥因子及心功能的相關性研究較少，本研究通過觀察CHF患者血清BA變化，探討其與炎癥因子血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、內皮素1（endothelin-1，ET-1）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及心功能指標的關系，以期為臨床上評估CHF患者疾病嚴重程度提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年9月至2022年4月于石河子大學醫學院第一附屬醫院心內科住院治療的CHF患者125例，其中射血分數降低型心力衰竭患者94例、射血分數中間型心力衰竭患者27例、射血分數保留型心力衰竭患者4例，根據紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級將其分為CHFⅡ組（n=32）、CHFⅢ組（n=51）、CHFⅣ組（n=42）。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]中CHF的診斷標準，NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：（1）伴有嚴重肝、腎功能障礙者；（2）近3個月內發生嚴重創傷或手術者；（3）合并嚴重消化道出血、脫水、休克、感染等者；（4）心臟移植術后及合并急性心肌梗死、惡性腫瘤、重癥肺結核等感染性疾病者；（5）臨床數據不完整或拒絕參與本研究者。另選取同期在本院住院治療的非心力衰竭患者50例為對照組。本研究經石河子大學醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會審批（倫理批件號：KJ2021-077-02），所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 （1）一般資料：包括年齡、性別、飲酒史、吸煙史、BMI、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、合并基礎疾病（冠心病、高血壓、陳舊性心肌梗死、心房顫動、擴張型心肌病）情況。（2）血清BA、炎癥因子：血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP。（3）心功能指標：N末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。服從正態分布或近似正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman秩相關分析探討CHF患者BA與炎癥因子及心功能指標的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 四組年齡、性別、有飲酒史者占比、BMI及合并高血壓者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組合并陳舊性心肌梗死者占比、合并心房顫動者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；四組有吸煙史者占比、SBP、DBP、合并冠心病者占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組合并擴張型心肌病者占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。CHFⅣ組有吸煙史者占比高于對照組、低于CHFⅢ組，SBP低于對照組、CHFⅡ組，DBP低于對照組，合并冠心病者占比高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CHFⅢ組有吸煙史者占比高于對照組、CHFⅡ組，SBP、DBP低于對照組，合并冠心病者占比高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CHFⅡ組有吸煙史者占比高于對照組，SBP低于對照組，合并冠心病者占比高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CHFⅢ組、CHFⅣ組合并擴張型心肌病者占比高于CHFⅡ組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 四組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in the four groups

2.2 血清BA、炎癥因子、心功能指標 四組血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、LVEDV、LVESV比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；CHFⅣ組血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP高于對照組、CHFⅡ組、CHFⅢ組，LVEF低于對照組、CHFⅡ組、CHFⅢ組，LVEDD、LVESV大于對照組、CHFⅡ組，LVEDV大于對照組、CHFⅡ組、CHFⅢ組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CHFⅢ組血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP高于對照組、CHFⅡ組，LVEF低于對照組、CHFⅡ組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于對照組、CHFⅡ組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CHFⅡ組血清BA、vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP高于對照組，LVEF低于對照組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組血清BA、炎癥因子、心功能指標比較Table 2 Comparison of serum BA, inflammatory factors and cardiac function indexes among the four groups

2.3 CHF患者血清BA與炎癥因子及心功能指標的相關性CHF患者血清BA與vWF（rs=0.371）、ET-1（rs=0.394）、hs-CRP（rs=0.418）、NT-proBNP（rs=0.587）、LVEDD（rs=0.446）、LVEDV（rs=0.466）、LVESV（rs=0.473）呈正相關（P＜0.001），與LVEF呈負相關（rs=-0.606，P＜0.001）。

3 討論

CHF是全球重要的公共衛生問題，其發病人數約占所有心血管疾病的20%，但其死亡率卻高達40%[6]。心力衰竭是當今社會嚴重危害人類健康及生存的疾病之一，因此早期篩查、治療CHF非常重要。

心力衰竭的發病機制包括血流動力學異常、心室重構、神經系統激活、代謝紊亂和炎癥反應等[7-8]。其中，炎癥反應既是心力衰竭的原因又是其結果，在疾病的發生發展中起關鍵作用[9]。既往研究證實，心血管疾病相關指標與腸道菌群功能障礙密切相關，其中主要包括短鏈脂肪酸、BA和內毒素等[7]。但目前關于CHF患者血清BA水平與炎癥因子及心功能指標關系的研究較少。

BA是膽汁的重要成分，在肝細胞內由膽固醇轉化而來，是膽固醇分解代謝的最終產物。相關研究指出，血清BA與CHF的發展密切相關[3，10]。本研究結果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組血清BA高于對照組，CHFⅢ組、CHFⅣ組血清BA高于CHFⅡ組，CHFⅣ組血清BA高于CHFⅢ組，提示血清BA可能參與CHF的發生發展過程，與上述研究結論相似。分析原因可能是CHF患者發生心力衰竭時心排血量明顯降低，肝臟血液回流受阻，進一步導致肝淤血而影響肝功能，最終造成BA異常升高；同時隨著心力衰竭進展，患者肝功能受損進一步加重，致使體內BA淤積更加嚴重。

vWF是一種主要表達于內皮細胞的大型黏附糖蛋白，其是參與血管內皮損傷的重要成員，能通過誘導氧化應激反應而導致血管內皮功能障礙，是參與心力衰竭發病機制的重要因子，被認為是血管內皮功能障礙的標志物[11-13]。本研究結果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組vWF高于對照組，且CHFⅢ組、CHFⅣ組vWF高于CHFⅡ組，CHFⅣ組vWF高于CHFⅢ組，提示當vWF升高時CHF患者心功能會隨之下降，當心力衰竭發生時內皮功能已出現障礙，同時外周循環血流動力學改變及神經內分泌激活又可誘發內皮功能不全，從而形成惡性循環，促進vWF大量釋放[14]。

近年研究表明，持續的全身炎癥反應在促進心力衰竭發生發展過程中起著至關重要的作用，其中內皮功能障礙、動脈硬化以及心肌、血管重建等均加速了心力衰竭的進程[7-8]。內皮細胞可發揮重要的血管調節作用，NO與ET-1是兩種由內皮細胞合成和分泌的具有相反作用的血管活性物質。在完整的內皮細胞中，不同受體介導的刺激可以通過促進NO的產生和釋放來舒張血管，從而產生抗炎作用；ET-1目前被認為是最強的動靜脈收縮肽，其可調節血管張力，促進血管平滑肌增殖[15-16]。內皮功能障礙主要是由于血管舒張和收縮失衡，其中NO的合成減少或失活增加在內皮功能障礙的發展中起核心作用[17-18]。心力衰竭時出現內皮功能不全[19]，即出現血管壁剪切應力的改變、各種內分泌和細胞因子的釋放與激活，從而刺激ET-1的合成和釋放。隨著心力衰竭的進一步發展，內皮功能損傷導致的負性肌力使心臟泵功能進行性下降，心力衰竭進一步加重[20-21]。本研究結果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組ET-1高于對照組，且CHFⅢ組、CHFⅣ組ET-1高于CHFⅡ組，CHFⅣ組ET-1高于CHFⅢ組，與既往研究結論[16]相似。

C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種主要由肝細胞產生的急性期蛋白，通常情況下血清CRP在急性感染、炎癥及創傷后升高，在臨床實踐中，血清CRP可以通過hs-CRP來反映，而升高的hs-CRP水平已證明與動脈粥樣硬化的進展有關，并且其作為炎癥標志物，同時也是心血管疾病死亡風險的獨立預測因素[22-24]。本研究結果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組hs-CRP高于對照組，且CHFⅢ組、CHFⅣ組hs-CRP高于CHFⅡ組，CHFⅣ組hs-CRP高于CHFⅢ組，表明心力衰竭時存在炎癥反應，且隨著心功能分級升高炎癥反應加重。

目前臨床上評估心力衰竭患者心功能多采用NT-proBNP及超聲心動圖檢查指標，其中NT-proBNP與心功能嚴重程度呈正相關，LVEF隨著心功能分級的升高而降低，臨床上常將LVEDD、LVEDV、LVESV作為評估左心室重構的重要參考指標[25]。本研究結果顯示，CHFⅡ組、CHFⅢ組、CHFⅣ組NT-proBNP高于對照組，LVEF低于對照組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于對照組，且CHFⅢ組、CHFⅣ組NT-proBNP高于CHFⅡ組，LVEF低于CHFⅡ組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于CHFⅡ組；CHFⅣ組NT-proBNP高于CHFⅢ組，LVEF低于CHFⅢ組，LVEDD、LVEDV、LVESV大于CHFⅢ組。相關性分析結果顯示，CHF患者血清BA與NT-proBNP、LVEDD、LVEDV、LVESV呈正相關，與LVEF呈負相關，提示CHF患者血清BA與心功能指標相關。

BA是促炎分子，其可能通過介導血管內皮功能而參與心力衰竭的發生發展[26]。本研究結果顯示，CHF患者血清BA與炎癥因子vWF、ET-1、hs-CRP呈正相關，提示有必要在臨床工作中監測CHF患者的血清BA水平。

綜上所述，CHF患者血清BA與vWF、ET-1、hs-CRP、NT-proBNP、LVEDD、LVEDV、LVESV呈正相關，與LVEF呈負相關，且血清BA與CHF的發生發展及病情嚴重程度有一定關系。因此在臨床工作中需關注CHF患者的血清BA。但本研究為單中心、小樣本量研究，有一定的局限性，未來仍需要多中心、大樣本量的研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：于堅進行文章的構思與設計、數據整理、統計學處理，撰寫論文；于堅、王麗進行研究的實施與可行性分析；于堅、王小紅進行數據收集；于堅、王江濤、羅奇進行論文的修訂；王麗負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。