中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對中國人群卒中相關(guān)性肺炎診斷價值的Meta分析

郭清源，劉高，白婭萍，王蕾，蔡恩麗

卒中相關(guān)性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是非機(jī)械通氣腦卒中患者發(fā)病7 d內(nèi)（通常在48 h內(nèi)）新出現(xiàn)的肺部感染[1]，發(fā)病率為7%～38%[2-3]，其致死率、致殘率相比腦卒中后其他并發(fā)癥更高[2]，SAP預(yù)防、診斷和治療是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）能反映機(jī)體免疫與炎癥之間的平衡狀態(tài)，是預(yù)測疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志物，對于腦卒中后并發(fā)癥如感染、譫妄、早期神經(jīng)功能惡化等具有一定診斷和預(yù)測價值[4-6]。目前探討NLR對SAP診斷和預(yù)測價值的研究日益增多，但結(jié)果存在差異，故本研究對相關(guān)診斷性研究進(jìn)行Meta分析，旨在評價NLR對中國人群SAP的診斷價值，以期為臨床實踐提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Wiley、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中NLR對中國人群SAP診斷價值的相關(guān)文獻(xiàn)，語種限中文和英文，檢索時間自建庫至2022年5月。英文檢索詞：neutrophil-to-lymphocyte ratio、neutrophil/lymphocyte ratio、NLR、neutrophils、lymphocytes、ratio、stroke、pneumonia、stroke-associated pneumonia、SAP、receiver operating characteristic curve、ROC curve、diagnostic value；中文檢索詞：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、比值、卒中、中風(fēng)、腦血管意外、卒中相關(guān)性肺炎、卒中后肺炎、診斷價值。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：診斷性試驗；（2）研究對象：診斷為SAP的中國患者；（3）結(jié)局指標(biāo)：真陽性值、假陽性值、假陰性值、真陰性值、AUC、最佳截斷值、靈敏度、特異度。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）個案報道、會議摘要、信件、綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗、指南；（2）重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；（3）樣本量＜50例的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選，收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行結(jié)果交叉核對，若遇分歧則請第3名研究人員仲裁。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、研究地區(qū)、卒中類型、采樣時間（分為入院24 h內(nèi)、入院24 h后）、真陽性值、假陽性值、假陰性值、真陰性值、AUC、最佳截斷值、靈敏度及特異度。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用診斷性試驗評價工具QUADAS-2[7]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，應(yīng)用RevMan 5.4.1軟件分析文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險。由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價并交叉核對，若遇分歧則請第3名研究人員仲裁。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件計算靈敏度對數(shù)與（1-特異度）對數(shù)的Spearman秩相關(guān)系數(shù)以分析閾值效應(yīng)。使用Stata 17.0進(jìn)行Meta分析，應(yīng)用Q檢驗和I2檢驗評估統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，I2＞50%且P＜0.05認(rèn)為存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，并進(jìn)行亞組分析以尋找異質(zhì)性來源。通過雙變量混合效應(yīng)模型（實質(zhì)為隨機(jī)效應(yīng)模型）計算合并的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR），繪制森林圖、擬合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線并計算AUC。繪制Deeks漏斗圖以可視化分析發(fā)表偏倚，逐一剔除納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索后獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 194篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)402篇，通過閱讀題目、摘要初篩后剔除文獻(xiàn)598篇，通過閱讀全文復(fù)篩后剔除文獻(xiàn)180篇，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)14篇[8-21]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果 納入14篇文獻(xiàn)[8-21]，總樣本量為3 966例，見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果Figure 2 Quality evaluation of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 閾值效應(yīng) 靈敏度對數(shù)與（1-特異度）對數(shù)的Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，各研究間不存在閾值效應(yīng)（rs=0.152，P=0.605），適合合并靈敏度和特異度。

2.3.2 異質(zhì)性檢驗和合并效應(yīng)量值 異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、DOR的研究間均存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，NLR診斷中國人群SAP的合并靈敏度為0.79〔95%CI（0.73，0.83）〕，合并特異度為0.80〔95%CI（0.73，0.86）〕，見圖3；合并陽性似然比為4.02〔95%CI（2.83，5.72）〕，合并陰性似然比為0.27〔95%CI（0.21，0.34）〕，見圖4；合并DOR為15.10〔95%CI（8.98，25.40）〕，見圖5；SROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR診斷中國人群SAP的AUC為0.86〔95%CI（0.82，0.88）〕，見圖6。

圖3 NLR診斷中國人群SAP的合并靈敏度和合并特異度的森林圖Figure 3 Forest plots of combined sensitivity and specificity of the NLR in diagnosing SAP in Chinese population

圖4 NLR診斷中國人群SAP的合并陽性似然比和合并陰性似然比的森林圖Figure 4 Forest plots of combined positive likelihood ratio and combined negative likelihood ratio of the NLR in diagnosing SAP in Chinese population

圖5 NLR診斷中國人群SAP的合并DOR的森林圖Figure 5 Forest plots of combined DOR of the NLR in diagnosing SAP in Chinese population

圖6 NLR診斷中國人群SAP的擬合受試者工作特征曲線Figure 6 Summary receiver operating characteristic curve of the NLR in diagnosing SAP in Chinese population

2.3.3 亞組分析 按樣本量、研究地區(qū)、卒中類型、采樣時間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，NLR診斷中國人群SAP的合并靈敏度的樣本量≤300例和入院24 h后采樣的研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，NLR診斷中國人群SAP的合并靈敏度的其他亞組研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，NLR診斷中國人群SAP的合并特異度、合并DOR的各亞組研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，見表2。

表2 NLR診斷中國人群SAP的合并靈敏度、合并特異度、合并DOR、SROC曲線AUC的亞組分析結(jié)果Table 2 Subgroup analysis results of combined sensitivity，combined specificity，combined DOR and SROC curve AUC of the NLR in diagnosing SAP in Chinese population

2.4 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，逐一剔除納入文獻(xiàn)后結(jié)果無明顯變化，Meta分析結(jié)果較穩(wěn)健，見圖7。

圖7 納入文獻(xiàn)的敏感性分析結(jié)果Figure 7 Results of the sensitivity of involved literature

2.5 發(fā)表偏倚 Deeks漏斗圖分析結(jié)果顯示，納入的研究不存在發(fā)表偏倚（P=0.22），見圖8。

圖8 NLR診斷中國人群SAP文獻(xiàn)的Deeks漏斗圖Figure 8 Deeks funnel plot of involved literature of NLR in diagnosing SAP in Chinese population

3 討論

SAP是腦卒中患者的常見并發(fā)癥，若診斷、治療不及時會對患者的預(yù)后極為不利。目前，診斷SAP的“金標(biāo)準(zhǔn)”為視頻透視吞咽造影，其結(jié)合纖維鼻咽喉鏡吞咽功能檢查診斷SAP的效果更好[22]，但由于操作不便且相對于其他檢查價格偏貴，該方法在臨床大規(guī)模應(yīng)用中受到限制。盡管胸部CT和X線檢查也能為SAP的確診提供依據(jù)，但由于疾病進(jìn)展、患者依從性、設(shè)備類型等諸多因素影響，SAP的早期診斷效果可能存在差異[23]。血液標(biāo)本獲取簡單、患者配合度高，因此能早期診斷SAP的生化指標(biāo)備受臨床關(guān)注。

既往研究常以白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白等作為腦卒中患者的全身炎癥指標(biāo)[24-26]，且這些指標(biāo)對腦卒中后感染具有一定預(yù)測價值，但對SAP早期診斷是否有用仍待確認(rèn)。NLR獲取簡單易行，檢查成本低廉，對于反映腦卒中患者炎癥損傷、感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展以及疾病預(yù)后有重要意義[27]。研究顯示，SAP患者NLR明顯升高，高水平NLR對SAP有較好的診斷價值，其機(jī)制可能與炎癥和免疫抑制的過度激活有關(guān)[28]。一方面，中性粒細(xì)胞不僅在腦卒中后數(shù)小時內(nèi)大量聚集，還會增加基質(zhì)金屬蛋白9的表達(dá)，從而促使機(jī)體發(fā)生早期炎性反應(yīng)[29]；另一方面，過度激活的交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺至血液中，可能降低循環(huán)中淋巴細(xì)胞計數(shù)，從而增加感染風(fēng)險[30]。NAM等[31]進(jìn)行的雙中心回顧性研究首次證實了NLR對SAP的診斷價值，結(jié)果顯示，NLR診斷SAP的AUC為0.876〔95%CI（0.855，0.895）〕，大于白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)診斷SAP的AUC。本研究共納入14篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，NLR診斷中國人群SAP的合并靈敏度為0.79，合并特異度為0.80，SROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR診斷中國人群SAP的AUC為0.86，表明NLR對中國人群SAP具有一定診斷價值。

本研究亞組分析結(jié)果表明：（1）樣本量大小可能是影響NLR診斷中國人群SAP準(zhǔn)確性的因素。由于研究設(shè)計不同，納入的研究在樣本量估計、兩組樣本量配比等方面可能存在差異，故NLR對中國人群SAP的診斷價值有待更多大樣本量、多中心研究證實。（2）NLR診斷中國南方地區(qū)人群SAP的價值（AUC=0.86）優(yōu)于北方地區(qū)（AUC=0.80），造成差異的原因可能與我國不同地區(qū)中國人群SAP發(fā)病率、醫(yī)療水平不同等有關(guān)，NLR診斷不同地區(qū)SAP的準(zhǔn)確性仍需更多高質(zhì)量研究證實。（3）卒中類型可能是影響NLR診斷中國人群SAP準(zhǔn)確性的因素。我國缺血性腦卒中患者SAP發(fā)病率約為11.4%，低于出血性腦卒中（16.9%）[1]，但由于缺血性腦卒中是我國腦卒中的高發(fā)類型，對研究結(jié)果可能造成一定影響，故不同卒中類型對NLR診斷中國人群SAP價值的影響仍待進(jìn)一步研究。（4）NLR診斷中國人群SAP的合并靈敏度的入院24 h內(nèi)采樣的研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。目前尚無研究討論不同采血時間對NLR診斷SAP價值的影響，但絕大多數(shù)腦卒中患者SAP發(fā)病時間在入院48 h內(nèi)[1]，故入院后盡早進(jìn)行實驗室檢查有利于SAP的早期診斷。

本研究還存在以下局限性：（1）納入研究的樣本量相對較少，可能產(chǎn)生偏倚，且研究對象僅為中國患者，無法確定研究結(jié)論是否亦適用于其他國家；（2）由于納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，未對亞組分析后仍存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究進(jìn)行分析；（3）由于不同研究確定的NLR診斷SAP的最佳截斷值存在差異，可能造成更高的異質(zhì)性而對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，故本研究未確定NLR診斷中國人群SAP的最佳截斷值。

綜上所述，NLR對中國人群SAP有一定診斷價值，由于腦卒中后炎癥過程相對復(fù)雜，僅采用相對簡單的NLR來診斷SAP可能只能反映并發(fā)癥的進(jìn)展和發(fā)生趨勢，故在診斷和預(yù)測SAP時還需結(jié)合患者實際情況及其他檢查結(jié)果綜合判斷，而NLR對中國人群SAP的診斷價值亦需要更多大樣本量、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：郭清源進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，論文的撰寫及修訂；郭清源、劉高進(jìn)行研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學(xué)處理；郭清源、白婭萍、王蕾進(jìn)行資料收集、整理；郭清源、蔡恩麗負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。