沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療射血分數降低的心力衰竭的臨床療效及其對血清腫瘤壞死因子α、半乳糖凝集素3、基質金屬蛋白酶9水平的影響

許丁，趙慧慧，周淑文，李洋

心力衰竭是多種原因導致的心臟結構或功能異常，繼而引發的心室充盈或射血功能受損。近年流行病學調查顯示，我國心力衰竭患病率為0.9%，女性高于男性（1.0%比0.7%），其發病率為0.7‰～0.9‰，現有心力衰竭患者約450萬例[1-2]。目前，射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是最常見的心力衰竭類型，且隨著時間不斷惡化，患者面臨較高的猝死風險。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）的代表，具有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）和腦啡肽酶抑制劑的作用。目前，沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療HFrEF有效性和安全性的研究報道較少。本研究旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療HFrEF的臨床療效及其對血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、半乳糖凝集素3（Galectin-3，Gal-3）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）水平的影響，以期為優化HFrEF患者治療方案提供客觀依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年4月至2019年4月北京市平谷區醫院收治的200例HFrEF患者，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]中HFrEF的診斷標準。采用隨機數字表法將患者分為觀察組（n=100）和對照組（n=100）。觀察組中男48例，女52例；年齡54～75歲，平均（62.5±4.9）歲；原發病：高血壓心臟病41例，冠心病37例，擴張型心肌病10例，肺源性心臟病12例；NYHA分級：Ⅱ級33例，Ⅲ級48例，Ⅳ級19例。對照組中男50例，女50例；年齡50～75歲，平均（63.0±4.8）歲；原發病：高血壓心臟病42例，冠心病35例，擴張型心肌病12例，肺源性心臟病11例；NYHA分級：Ⅱ級35例，Ⅲ級45例，Ⅳ級20例。兩組患者性別（χ2=0.080，P=0.777）、年齡（t=0.729，P=0.467）、原發病（χ2=0.293，P=0.961）及NYHA分級（χ2=0.181，P=0.913）比較，差異無統計學意義。本研究經北京市平谷區醫院倫理委員會審核批準（編號：2018-007-02），所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）無沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦使用禁忌證；（2）年齡50～75歲；（3）NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級。

1.2.2 排除標準 （1）合并癥狀性低血壓〔收縮壓＜95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕、血鉀＞5.4 mmol/L者；（2）伴有血流動力學不穩定者；（3）安裝輔助循環裝置者；（4）合并嚴重肝、腎功能不全及精神疾病者；（5）伴有休克、消化道出血、嚴重脫水等嚴重血容量不足癥狀者；（6）合并惡性腫瘤、惡性心律失常、重度肺動脈高壓、血管性水腫、急性冠脈綜合征者；（7）正在使用免疫抑制劑或抗炎藥物治療者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]進行常規治療，包括一般性治療（調整生活方式、監測體質量、去除誘發因素、心理和精神治療）和對癥治療（氧療及利尿劑、β-受體阻滯劑治療）。在常規治療基礎上，對照組給予纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司生產，規格：80 mg/粒）治療，80 mg/次，1次/d，口服，并根據患者血壓情況增加劑量至160 mg/次。觀察組患者給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司生產，規格：50 mg/片）治療，初始劑量為25 mg/次，2次/d，口服，根據患者血壓情況逐步增加藥物用量，每2～4周倍增1次，直到目標劑量（200 mg/次、2次/d）后長期維持。兩組患者均連續治療6個月。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效：治療6個月后，評估患者臨床療效。顯效：患者心率下降，心力衰竭癥狀及體征消失，能耐受一般體力勞動和普通飲食，達到無心力衰竭時的體質量，NYHA分級恢復到Ⅰ級或改善≥2級；有效：患者心率雖有所下降，但體力活動后心率仍升高，心力衰竭癥狀及體征減輕，但隱性心力衰竭征象未完全消除，不能耐受體力活動和普通飲食（僅能低鹽），NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級或改善1級；無效：心力衰竭癥狀及體征無改善甚至加重，或NYHA分級改善＜1級[4]。（2）心功能指標〔心率、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）及左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）〕和心室重構指標〔左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）及左心室心肌質量指數（left ventricular mass index，LVMI）〕：治療前和治療6個月后，兩組患者均進行心電圖檢查，記錄其心率；采用Philips公司生產的IE33型彩色多普勒超聲診斷儀進行超聲心動圖檢查，將配套探頭（頻率為2.5～3.5 MHz）置于心尖搏動最強點，在心尖四腔切面，采用改良Simpson法檢測LVEDD、LVPWT、IVST，并計算LVEF，校正體表面積后計算LVMI。（3）血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平：治療前和治療6個月后，分別抽取患者清晨空腹肘靜脈血（5 ml/次），采用酶聯免疫吸附試驗（試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，酶標儀為瑞士TECAN-F50型）檢測血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平，均嚴格按照說明書進行操作。（4）不良反應：觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（Z=-2.098，P=0.036），見表1。

表1 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical efficacy of the two groups

2.2 心功能指標 治療前，兩組心率、LVEDD、LVEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組心率分別低于本組治療前，LVEDD分別小于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組心率低于對照組，LVEDD小于對照組，LVEF高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVEF=左心室射血分數

組別 例數 心率（次/min） t配對值 P值 LVEDD（mm） t配對值 P值 LVEF（%） t配對值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 100 91±12 74±9 11.479 ＜0.001 61.4±8.2 56.6±6.9 4.519 ＜0.001 35.6±5.6 42.1±6.0 7.832 ＜0.001觀察組 100 90±12 68±8 15.132 ＜0.001 62.1±7.9 53.3±6.2 8.807 ＜0.001 35.7±5.4 47.2±5.9 14.405 ＜0.001 t值 0.632 5.017 0.677 3.545 0.115 6.162 P值 0.528 ＜0.001 0.499 ＜0.001 0.908 ＜0.001

2.3 心室重構指標 治療前，兩組LVPWT、IVST及LVMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVPWT、IVST分別小于本組治療前，LVMI分別低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組LVPWT、IVST小于對照組，LVMI低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心室重構指標比較（±s）Table 3 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后心室重構指標比較（±s）Table 3 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups before and after treatment

注：LVPWT=左心室后壁厚度，IVST=室間隔厚度，LVMI=左心室心肌質量指數

組別 例數 LVPWT（mm） t配對值 P值 IVST（mm） t配對值 P值 LVMI（g/m2） t配對值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 100 10.1±1.9 8.8±1.8 4.840 ＜0.001 10.3±1.9 8.8±1.9 5.313 ＜0.001 106.9±18.5 75.4±8.7 15.385 ＜0.001觀察組 100 10.2±2.0 8.1±1.8 8.194 ＜0.001 10.4±2.0 8.1±1.8 8.388 ＜0.001 108.4±17.9 67.7±9.3 20.140 ＜0.001 t值 0.440 3.072 0.400 2.843 0.593 6.040 P值 0.661 0.002 0.690 0.005 0.553 ＜0.001

2.4 血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平 治療前，兩組血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of TNF-α，Gal-3 and MMP-9 between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of TNF-α，Gal-3 and MMP-9 between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，Gal-3=半乳糖凝集素3，MMP-9=基質金屬蛋白酶9

組別 例數 TNF-α（ng/L） t配對值 P值 Gal-3（μg/L） t配對值 P值 MMP-9（ng/L） t配對值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 100 391.6±79.2 127.5±35.2 30.472 ＜0.001 15.9±4.5 8.0±1.6 16.673 ＜0.001 414.1±63.6 136.8±25.6 40.457 ＜0.001觀察組 100 388.7±72.3 108.9±30.0 35.730 ＜0.001 15.8±4.6 5.6±1.1 21.585 ＜0.001 416.7±59.7 124.4±22.0 45.954 ＜0.001 t值 0.270 4.022 0.155 12.361 0.298 3.674 P值 0.787 ＜0.001 0.877 ＜0.001 0.766 ＜0.001

2.5 不良反應 兩組治療期間均未出現明顯的血管性水腫、腎功能惡化、高鉀血癥等嚴重不良反應。對照組出現胃腸道不適4例、頭暈3例、惡心2例、背痛1例、咳嗽1例，不良反應發生率為11.0%（11/100）；觀察組出現無癥狀低血壓3例、胃腸道不適3例、頭暈2例，不良反應發生率為8.0%（8/100）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.523，P=0.469）。

3 討論

既往研究表明，TNF-α、Gal-3及MMP-9在心力衰竭的起病和心室重塑過程中發揮著重要作用，是反映炎癥、心肌纖維化的重要指標，可作為病情嚴重程度和預后評價的參考指標[5-6]。目前，神經內分泌系統過度激活所致的系統反應是心力衰竭發生、發展的關鍵因素，故臨床治療由強心、利尿、擴血管等短期方案向以神經內分泌抑制為主的長期修復性策略轉變[7]。

HFrEF患者隨著心輸血量降低，機體代償（心室重構、水鈉潴留、血管收縮等）可暫時維持心功能相對正常，但最終可導致失代償。目前研究認為，心肌重構是心力衰竭的主要發病機制之一，而心肌死亡（重癥心肌炎、心肌梗死等）和神經內分泌系統過度激活引起的系統反應是導致心力衰竭進展的兩個關鍵過程。因此，HFrEF的治療目標不僅是改善臨床癥狀，更重要的是拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）及交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS），通過抑制神經內分泌激素的激活，減輕心室重構，延緩心力衰竭進程，降低死亡率[8]。目前，藥物仍是臨床治療心力衰竭最基本、最重要的組成部分，ACEI/ARB+β-受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑為抗心力衰竭的“金三角”。ARB類藥物纈沙坦作為心力衰竭的基石，可通過選擇性抑制血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ與血管緊張素Ⅱ 1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）間的結合，從而減少水鈉潴留、兒茶酚胺類物質釋放及醛固酮分泌，減輕交感神經張力，同時抑制心臟組織中RAAS激活，起到保護心功能、抑制心肌纖維化及心室重構的作用[9]。

近年來，心力衰竭的治療雖取得極大進展，但其發病率和死亡率仍居高不下，尋找新的治療靶點仍非常重要。沙庫巴曲纈沙坦是全球首個新型ARNI。PARADIGM-HF試驗表明，沙庫巴曲纈沙坦可有效降低心力衰竭發病率和死亡率[10]。既往研究表明，心力衰竭發生后RAAS和SNS被激活，同時利鈉肽系統也被激活[11]。而利鈉肽具有降低SNS活性、拮抗RAAS、舒張血管等作用；此外，其還能抑制腦啡肽酶，升高血漿腦鈉肽水平，但單純腦啡肽酶抑制劑會增加AngⅡ水平，一定程度上抵消利鈉肽的有利作用[12]。沙庫巴曲纈沙坦為沙庫巴曲和纈沙坦的復方制劑，其具有兩個作用靶點：沙庫巴曲在肝酶作用下代謝后具有腦啡肽酶抑制劑的作用，可通過抑制腦啡肽酶而對肽類進行降解，使利鈉肽水平升高；纈沙坦可抑制由RAAS及沙庫巴曲引起的AngⅠ、AngⅡ水平升高產生的不利作用[13]。上述兩個作用通路互補重疊，均能對抗神經內分泌過度激活，抑制腎素和醛固酮釋放，進而發揮擴張血管、促進尿鈉排泄、降低心臟前/后負荷、抑制心肌肥厚及減輕心室重構的作用。病理生理學研究表明，心室重構是導致心力衰竭的重要因素，血流動力學長期改變會導致心臟容量負荷和心肌室壁張力逐漸增加，進而加速細胞因子、信號肽、神經內分泌因子的合成與釋放，加上氧化應激，均導致了心室重構的發生[14]。室壁肥厚、心室腔擴大是心室重構的主要臨床表現，肥厚的心肌功能減弱，可導致心肌細胞凋亡、心肌缺血、左心室功能減退，最終引發不可逆的心肌損傷。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效優于對照組；治療后，觀察組心率、LVMI低于對照組，LVEDD、LVPWT、IVST小于對照組，LVEF高于對照組，且兩組不良反應發生率比較無統計學差異；表明與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF的臨床療效更好，能進一步改善患者心功能、減輕心室重構。但安全性方面與徐虹等[15]研究結果存在不同，分析原因可能與本研究初始用藥劑量小有關，提示沙庫巴曲纈沙坦用藥過程中應嚴密監測不良反應的發生。

研究表明，炎癥反應在心力衰竭發生發展過程中起重要作用[16-17]。TNF-α是一種在炎癥反應和代謝過程中具有重要作用的細胞因子，其通過介導炎癥反應而損傷血管內皮細胞，加速心肌細胞凋亡、壞死，誘導心室重構，導致心肌舒張功能下降。Gal-3屬于可溶性β-半乳糖苷結合蛋白，可參與急性炎癥反應的多個階段。CALVIER等[18]研究指出，抑制Gal-3的作用或敲除Gal-3基因可減輕心臟、腎臟組織纖維化，間接表明Gal-3與心力衰竭心室重構有關。MMP-9可通過影響心肌細胞基質降解和重塑平衡而促使心肌膠原重構，進而調控心肌間質纖維化及炎癥反應過程[19]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清TNF-α、Gal-3、MMP-9水平低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦改善HFrEF患者心功能、減輕心室重構的機制可能與抑制血清TNF-α、Gal-3、MMP-9表達有關。

綜上所述，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF的臨床療效更好，能進一步改善患者心功能、減輕心室重構，其作用機制可能與抑制血清TNF-α、Gal-3、MMP-9表達有關。但本研究為單中心研究，樣本量較小，觀察時間較短，所得結論仍有待大樣本量、多中心研究進一步證實。

作者貢獻：許丁進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；趙慧慧進行研究的實施與可行性分析；周淑文進行數據收集、整理、分析；李洋進行結果分析與解釋；許丁、趙慧慧負責撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。