阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班治療輕中度急性缺血性卒中及各TOAST亞型的效果研究

呂洋，柳燕，李宏偉，臧潔，宋金東

卒中是全世界引起死亡和長期殘疾的重要原因之一[1]，2019年我國卒中發病率為201/10萬，居全球首位，卒中所致死亡占全因死亡的20%以上，居我國疾病所致死亡首位[2-3]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）占我國卒中的69.6%～70.8%，且呈逐年上升趨勢，其發病后3個月和1年的致殘率為33.4%、33.8%，發病后3個月和1年的致死率為34.5%、37.1%，是造成患者殘疾和死亡的重要原因之一[4-5]。超早期AIS的主要治療方式之一是阿替普酶靜脈溶栓，但其較低的血管再通率和較高的血管再閉塞率導致患者預后不良。替羅非班治療冠心病有確切療效，但其聯合阿替普酶治療AIS仍存在爭議。既往研究顯示，阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班靜脈泵注可改善AIS患者預后，且不增加顱內出血（intracranial hemorrhage，IH）發生風險[6]，所以《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識》[7]推薦使用替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的。但也有研究表明，靜脈溶栓聯合替羅非班不但會增加AIS患者IH發生風險，而且不能改善患者預后[8]。目前還沒有針對AIS亞型的相關研究。本研究旨在探討阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班治療輕中度AIS及各TOAST亞型的有效性和安全性，以期為臨床工作提供證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020—2021年青島市黃島區中醫醫院神經內科收治的輕中度AIS患者300例，按照隨機數字表法將其分為常規組和替羅非班組，每組150例。按照TOAST分型將兩組患者進一步分別分為小動脈閉塞型（smallartery occlusion，SAO）、大動脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）、心源性栓塞型（cardioembolism，CE）、其他已知原因型+不明原因型（其他）亞組，其中常規SAO亞組70例，常規LAA亞組45例，常規CE亞組30例，常規其他亞組5例；替羅非班SAO亞組60例，替羅非班LAA亞組51例，替羅非班CE亞組33例，替羅非班其他亞組6例。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中AIS的診斷標準；（2）年齡18～75歲；（3）就診時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）[10]評分為1～15分；（4）新發癥狀、體征如肢體活動障礙、肢體麻木、共濟失調、視野缺損等持續存在1 h以上，且發病時間＜4.5 h。排除標準：（1）參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]，需要進行機械取栓及其他血管內治療的患者；（2）靜脈溶栓后2 h內出現顱內出血、消化道出血、泌尿系統出血、喉頭水腫等患者。本研究經青島市黃島區中醫醫院倫理委員會批準（hdzyyll201912-08），所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者進行阿替普酶（生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，國藥準字SJ20160054）靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），其中10%在最初1 min內靜脈注射，剩余90%靜脈滴注1 h。常規組患者在阿替普酶靜脈溶栓基礎上予以強化降脂、改善側支循環、控制血糖及早期康復治療等常規治療，靜脈溶栓24 h后復查顱腦CT，無IH者予以阿司匹林腸溶片（生產廠家：Bayer AG，國藥準字H20130340）口服，0.1 g/d，共90 d。替羅非班組在常規治療基礎上，于阿替普酶靜脈溶栓后2 h靜脈泵注鹽酸替羅非班注射用濃溶液（生產廠家：魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20090328），劑量為0.4 μg·kg-1·min-1，持續30 min后改為0.1 μg·kg-1·min-1，至靜脈溶栓24 h后復查顱腦CT，有HT者停用替羅非班，無HT者繼續靜脈泵注，共持續24 h；待替羅非班泵注結束時予以阿司匹林腸溶片口服，0.1 g/d，共90 d。所有患者在治療過程中隨時復查顱腦CT以監測病情變化，如有HT則立即停用替羅非班、阿司匹林腸溶片、他汀類藥物等。

1.3 觀察指標 （1）臨床資料。收集患者臨床資料，包括年齡、性別、基礎疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥）發生情況、心房顫動發生情況、吸煙史（吸煙≥10支/d，持續3年以上定義為有吸煙史）、飲酒史（男性乙醇攝入量≥25 g/d，女性≥12.5 g/d，持續3年以上定義為有飲酒史[11]）、入院時血壓（收縮壓、舒張壓）、入院時血糖、入院時低密度脂蛋白、入院時國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、發病到開始治療時間、梗死部位、TOAST分型。（2）NIHSS、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分及預后。NIHSS[10]包含意識、語言、運動、感覺、共濟運動、眼球運動、視野等方面，總分范圍為0～42分，分數越高提示神經功能缺損程度越嚴重。mRS[12]是評價卒中患者中長期神經功能恢復狀態的重要量表，從0級（0分）完全無癥狀到6級（6分）死亡，其評分越低提示神經功能恢復越好，同時定義mRS評分0～2分為預后良好[13-15]，即不遺留明顯殘疾。本研究記錄患者入院時、治療7 d后NIHSS評分，治療90 d后mRS評分及治療90 d后預后良好情況。（3）安全性指標。根據有無臨床癥狀惡化將IH分為兩種類型[16]：①無癥狀性IH：雖然CT檢查證實有出血轉化，但無與出血轉化時間相關的臨床癥狀惡化；②癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）：CT檢查證實有出血轉化，且有與出血轉化時間相關的臨床癥狀惡化。記錄患者IH、sICH發生情況及死亡情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 常規組與替羅非班組臨床資料比較 常規組與替羅非班組年齡、性別、高血壓發生率、糖尿病發生率、冠心病發生率、高脂血癥發生率、心房顫動發生率、吸煙史、飲酒史、入院時收縮壓、入院時舒張壓、入院時血糖、入院時低密度脂蛋白、入院時INR、發病到開始治療時間、梗死部位、TOAST分型比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 常規組與替羅非班組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between routine group and tirofiban group

2.2 NIHSS、mRS評分及預后

2.2.1 常規組與替羅非班組 常規組與替羅非班組入院時NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；常規組、替羅非班組治療7 d后NIHSS評分分別低于本組入院時，且替羅非班組低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）；替羅非班組治療90 d后mRS評分低于常規組，預后良好者占比高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 常規組與替羅非班組NIHSS、mRS評分及預后比較Table 2 Comparison of NIHSS and mRS score and prognosis between routine group and tirofiban group

2.2.2 常規SAO亞組與替羅非班SAO亞組 常規SAO亞組與替羅非班SAO亞組入院時NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；常規SAO亞組、替羅非班SAO亞組治療7 d后NIHSS評分分別低于本組入院時，且替羅非班SAO亞組低于常規SAO亞組，差異有統計學意義（P＜0.05）；替羅非班SAO亞組治療90 d后mRS評分低于常規SAO亞組，預后良好者占比高于常規SAO亞組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 常規SAO亞組與替羅非班SAO亞組NIHSS、mRS評分及預后比較Table 3 Comparison of NIHSS and mRS score and prognosis between conventional SAO subgroup and tirofiban SAO subgroup

2.2.3 常規LAA亞組與替羅非班LAA亞組 常規LAA亞組與替羅非班LAA亞組入院時、治療7 d后NIHSS評分及治療90 d后mRS評分、預后良好者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；常規LAA亞組、替羅非班LAA亞組治療7 d后NIHSS評分分別低于本組入院時，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 常規LAA亞組與替羅非班LAA亞組NIHSS、mRS評分及預后比較Table 4 Comparison of NIHSS and mRS score and prognosis between conventional LAA subgroup and tirofiban LAA subgroup

2.2.4 常規CE亞組與替羅非班CE亞組 常規CE亞組與替羅非班CE亞組入院時、治療7 d后NIHSS評分及治療90 d后mRS評分、預后良好者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；常規CE亞組、替羅非班CE亞組治療7 d后NIHSS評分分別低于本組入院時，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 常規CE亞組與替羅非班CE亞組NIHSS、mRS評分及預后比較Table 5 Comparison of NIHSS and mRS score and prognosis between conventional CE subgroup and tirofiban CE subgroup

2.3 安全性指標

2.3.1 常規組與替羅非班組 常規組與替羅非班組IH發生率、sICH發生率、死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 常規組與替羅非班組安全性指標比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of safety indexes between routine group and tirofiban group

2.3.2 常規SAO組與替羅非班SAO組 常規SAO亞組有1例發生IH，無sICH、死亡發生；替羅非班SAO亞組無IH、sICH、死亡發生。

2.3.3 常規LAA亞組與替羅非班LAA亞組 常規LAA亞組與替羅非班LAA亞組IH發生率、sICH發生率、死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 常規LAA亞組與替羅非班LAA亞組安全性指標比較〔n（%）〕Table 7 Comparison of safety indexes between conventional LAA subgroup and tirofiban LAA subgroup

2.3.4 常規CE亞組與替羅非班CE亞組 常規CE亞組與替羅非班CE亞組IH發生率、sICH發生率、死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表8。

表8 常規CE亞組與替羅非班CE亞組安全性指標比較〔n（%）〕Table 8 Comparison of safety indexes between conventional CE subgroup and tirofiban CE subgroup

3 討論

阿替普酶靜脈溶栓是AIS最重要的治療方式之一，但一項RCT結果顯示，接受靜脈溶栓治療的AIS患者總血管再通率僅為46%，其中頸內動脈和大腦中動脈再通率為10%和25%，且所有血管再通患者中14%～34%會發生血管再閉塞，進而導致預后不良[17-18]。所以，阿替普酶聯合其他藥物提高血管再通率、降低溶栓后血管再閉塞發生率是目前亟待解決的問題和研究的重點。

替羅非班是一種低分子量的L-酪氨酸修飾結構的非肽類血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[19-20]。GPⅡb/Ⅲa受體在二磷酸腺苷和血栓素A2等多種激活劑作用下活化，之后與纖維蛋白原、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）等配體結合而導致血小板聚集、血栓形成，這也是血小板活化、聚集的最后通路。因此，阻滯該受體與纖維蛋白原、vWF等配體結合就可以阻滯血小板的活化，避免血栓形成。替羅非班與GPⅡb/Ⅲa受體親和力高，能競爭性結合80%以上的受體，是最有效的抗血小板聚集藥物[21]。靜脈給予患者負荷劑量的替羅非班后，5 min內即可抑制90%以上的血小板，且在持續靜脈滴注過程中，藥物濃度為0.01～25.00 μg/ml即可維持65%的血漿蛋白結合率[22]。替羅非班的血漿t1/2僅為1.5～2.0 h，65%的藥物原型從尿液排泄，25%從糞便排泄，而當肌酐清除率＜30 ml/min時替羅非班的血漿清除率將降低50%以上[23]。

SEITZ等[24]將符合溶栓指征且無禁忌證的患者分為阿替普酶治療組（僅予以阿替普酶靜脈溶栓治療）和聯合治療組（予以阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班治療），結果顯示，治療8 d后聯合治療組梗死面積縮小程度大于阿替普酶治療組，且神經功能改善效果優于阿替普酶治療組。LI等[6]研究納入的均為標準劑量（0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg）阿替普酶靜脈溶栓治療的患者，部分患者在靜脈溶栓后24 h內聯合替羅非班（0.4 μg·kg-1·min-1，持續30 min后以0.1 μg·kg-1·min-1靜脈泵注，持續24 h）治療（聯合治療組），結果顯示，聯合治療組溶栓后血管再閉塞率明顯低于對照組（僅阿替普酶靜脈溶栓治療者），治療7 d后NIHSS評分明顯低于對照組，治療90 d后預后良好占比明顯高于對照組。本研究結果顯示，替羅非班組治療7 d后NIHSS評分低于常規組，治療90 d后mRS評分低于對照組，預后良好者占比高于常規組，提示阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班治療輕中度AIS有效。亞組分析結果顯示，替羅非班SAO亞組治療7 d后NIHSS評分低于常規SAO亞組，治療90 d后mRS評分低于常規SAO亞組，預后良好者占比高于常規SAO亞組；而替羅非班LAA亞組與常規LAA亞組、替羅非班CE亞組與常規CE亞組入院時、治療7 d后NIHSS評分及治療90 d后mRS評分、預后良好者占比比較，無統計學差異。分析原因如下：（1）替羅非班可降低阿替普酶靜脈溶栓后血管再閉塞率，根據文獻報道，血管再閉塞的患者中SAO者占比較高[25]。阿替普酶溶栓后再通的血管在原來血栓位置仍有少部分血栓殘留和/或該處因原血栓形成而受損的血管內皮細胞在血栓大部分溶解后被暴露、血液流經溶栓后再通位置時為渦流、血栓溶解過程中降解產物等因素可激活血小板，引發血小板聚集等一系列反應，導致血管再次狹窄或閉塞[26-27]。替羅非班可通過競爭性地結合GPⅡb/Ⅲa受體而阻斷血小板的活化，進而避免靜脈溶栓后的血管再閉塞[28-29]。（2）進展性卒中發病機制不詳，但血小板的活化、聚集是其重要發生機制，且是SAO亞型進展的主要機制，而替羅非班可通過抑制血小板聚集而改善進展性卒中SAO亞型的進展[30]。多項研究證實，替羅非班可明顯提高進展性卒中SAO亞型患者治療7 d時NIHSS評分及治療90 d時預后良好率，而對進展性卒中LAA、CE亞型患者無改善效果[31-32]。（3）SUN等[33]研究證實，心源性栓子富含紅細胞，而替羅非班對富含紅細胞的栓子無效，可能導致其對LAA、CE亞型患者的臨床療效、預后無改善作用。（4）LAA亞型有低灌注/微栓子清除障礙等多種發生機制，而替羅非班對這些機制無效[34]。（5）可能與LAA、CE亞組樣本量較小有關。

研究表明，低劑量到標準劑量阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班均不增加AIS患者IH、sICH發生率及死亡率[6，19，26，35-36]。WU等[27]納入121例靜脈溶栓后早期聯合替羅非班治療患者（替羅非班組）和66例不聯合替羅非班治療患者（非替羅非班組），結果顯示，替羅非班組和非替羅非班組sICH發生率和死亡率比較，差異無統計學意義。一項薈萃分析顯示，阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班組和未聯合替羅非班組IH、sICH發生率及死亡率比較，差異無統計學意義[8]。牙齦、消化系統、泌尿系統是報道比較多的除顱腦以外的出血部位，PRISM-PLUS試驗顯示，替羅非班組牙齦、消化系統、泌尿系統等部位出血總發生率為4%，與對照組（不應用替羅非班而應用肝素治療）比較差異無統計學意義[37]。本研究結果顯示，替羅非班組和常規組以及兩組中對應的SAO亞組、LAA亞組、CE亞組IH發生率、sICH發生率及死亡率比較均無統計學差異，證實阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班不增加輕中度AIS及各TOAST亞型患者死亡率及IH發生率、sICH發生率，是安全的，與既往研究結果一致[7，25，38]。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓后早期聯合替羅非班治療輕中度AIS患者安全有效，尤其是SAO患者，建議在阿替普酶靜脈溶栓后2 h聯合替羅非班（靜脈泵注，0.4 μg·kg-1·min-1，持續30 min后改為0.1 μg·kg-1·min-1，共持續24 h）以降低致死率、改善患者預后。但本研究為小樣本量、單中心研究，未來需要大樣本量、多中心的研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：呂洋進行文章的構思與設計、負責文章的質量控制及審校；呂洋、柳燕、李宏偉進行研究的實施與可行性分析；柳燕、李宏偉進行資料收集；柳燕、李宏偉、臧潔進行資料整理；呂洋、柳燕撰寫論文；李宏偉、臧潔進行統計學處理；呂洋、宋金東進行論文的修訂，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。