IgG4相關橋本甲狀腺炎

蘇旭玲,李亞瓊,覺道健一,劉志艷

IgG4相關疾病(immunoglobulin G4 related disease, IgG4-RD)是一種病因不明的纖維炎癥性、免疫介導的全身性疾病,可累及全身多個器官、部位[1]。2003年Kamisawa等[2]最早提出IgG4-RD的概念,此前IgG4-RD被認為是孤立的、器官特異性的疾病。IgG4-RD譜系包括肥厚性腦膜炎[3]、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)[4-5]、腹膜后纖維化[6]和間質性腎炎等[7](圖1)。無論累及何種器官,IgG4-RD具有共同的臨床特征(包括血清中IgG4水平升高及對類固醇激素的高敏感性)和相似的組織病理學特征(包括大量IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤,席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎),這些臨床和組織病理學特征已被用作診斷IgG4-RD的重要標志。

圖1 IgG4相關疾病涉及多個器官

IgG4-RD還包括部分甲狀腺疾病,如橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)和Riedel甲狀腺炎(Riedel thyroiditis, RT)[8-10]。2009年本團隊首次提出IgG4相關橋本甲狀腺炎(IgG4 related Hashimoto thyroiditis, IgG4-HT)是IgG4-RD的新成員[8]。我們發現IgG4-HT表現出與其他器官IgG4-RD相似的組織病理學特征,特別是大量IgG4陽性漿細胞浸潤[11]。IgG4-HT的發現促使研究者和病理學家對該疾病制定新的診斷和治療標準,并探索其發病機制。本文結合文獻闡述了IgG4-RD的一般特征及IgG4-HT的臨床、血清學、超聲學、病理學和流行病學特征,并對IgG4-HT與IgG4-RD的關系進行討論。

1 IgG4-RD概述

IgG4-RD是一種病因不明的、免疫介導的全身性慢性炎癥性疾病,通常表現為多器官受累[12-17],臨床表現具有顯著的異質性[18]。部分患者疾病局限于單器官或單個系統,而另一些患者則有多系統受累;此外,隨著時間推移,多數患者疾病累及部位會增加[18]。IgG4-RD在受累器官中以IgG4陽性漿細胞浸潤及不同程度纖維化為主要表現,因器官實質細胞萎縮可直接引起器官功能障礙(例如AIP導致胰腺功能不全)[5]。慢性炎癥和纖維化常導致受累器官腫大、周圍軟組織增生,形成邊界不清的結節性病變,常被誤認為惡性腫瘤。偶爾腫大的器官可通過侵犯或壓迫局部結構導致臨床表現(例如RT導致吞咽困難[10])。由于其臨床表現的異質性,IgG4-RD的診斷方法復雜[19]。組織和血清中高濃度IgG4為診斷IgG4-RD的公認標準和先決條件[19]。但有研究發現相當一部分IgG4-RD患者血清IgG4水平正常。而血清IgG4水平在特應性疾病、感染和胰腺癌中亦明顯升高[20-22]。即使在健康人群中,也有高達5%表現出血清IgG4升高[23-24]。因此,血清IgG4升高不能單獨用于診斷AIP或IgG4-RD,但仍是診斷IgG4-RD的重要線索。

2012年日本學者提出了IgG4-RD的綜合診斷標準并達成共識:IgG4-RD臨床表現為器官腫大、腫塊或器官功能障礙;血清IgG4水平>135 mg/dL,組織IgG4+漿細胞>10個/HPF,IgG4+/IgG+漿細胞比值>40%[25]。無論累及何種器官,IgG4-RD均具有相似病理特征,包括大量IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。這些臨床、血清學和病理學特征已被用作診斷IgG4-RD的重要標準。對IgG4-RD的識別有助于對已有疾病重新分類,更有助于指導臨床醫師對疾病的識別和治療。

2 HT

甲狀腺是自身免疫性疾病最常見的內分泌器官。IgG4相關甲狀腺炎包括兩種不同的類型:一種是器官特異性HT,另一種是系統性RT,兩者具有相似IgG4相關硬化特征[10,25-26]。HT也被稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,是最常見和廣泛研究的器官特異性自身免疫性疾病,是飲食富含碘地區甲狀腺功能減退的最常見原因[27-28]。HT臨床表現為甲狀腺腫和血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白(TgAb)抗體滴度升高;典型組織病理特征為淋巴、漿細胞浸潤、淋巴濾泡形成和甲狀腺濾泡上皮的嗜酸性變。

2.1 IgG4-HT的臨床特征2009年本團隊發現13例HT表現出與其他器官IgG4-RD相似的組織病理學特征[8],這組病例甲狀腺組織伴有明顯纖維化和顯著漿細胞浸潤。我們繼而通過免疫組化染色發現,IgG4陽性漿細胞數量在這些HT中明顯升高,從而提出IgG4-HT的概念。以“每高倍鏡視野下IgG4陽性漿細胞>20個且IgG4陽性漿細胞占IgG陽性漿細胞比值>30%(IgG4陽性漿細胞>20個/HPF且IgG4陽性/IgG陽性漿細胞比率>30%)”作為判定標準,將HT分為IgG4-HT(富含IgG4陽性漿細胞)和非IgG4-HT(缺乏IgG4陽性漿細胞)。在上述發現基礎上,本團隊與日本Kuma病院合作[11,29],再次對70例全甲狀腺切除術HT患者IgG4和IgG進行血清學、免疫組化檢測,系統總結其臨床、血清學、超聲及病理學特征。首先,IgG4-HT患者的臨床表現為接受手術治療前病程較短;其次,該亞型患者接受手術時年齡相對較小,男性患病率相對增高[11]。這一創新性概念的提出,為深度解析HT的發病機制、規范化該類患者的治療提供理論和實踐依據。

2.2 IgG4-HT的血清學和超聲學特征IgG4-HT亞型與非IgG4-HT具有不同血清學和超聲學特征[11]。甲狀腺切除術前,IgG4-HT血清IgG4濃度明顯高于非IgG4-HT組;行甲狀腺切除術后,多數患者血清IgG4水平下降,表明血清高IgG4水平來自甲狀腺病變,提示IgG4-HT為獨立性甲狀腺特發性自體免疫性疾病,而非系統性病變的一部分[11,25]。此外,IgG4-HT術前血清中甲狀腺自身抗體TgAb和TPOAb滴度明顯高于非IgG4-HT組。超聲檢查顯示IgG4-HT與彌漫性低回聲顯著相關,而非IgG4-HT則更常出現彌漫性粗回聲,這一特征提示可能存在甲狀腺功能減退和嚴重甲狀腺濾泡嗜酸性變性[11]。

2.3 IgG4-HT的病理學特征病理評估和免疫染色檢查是診斷IgG4-HT的關鍵。術前超聲引導下細針穿刺細胞學提示,IgG4-HT具有富于漿細胞的慢性炎癥性背景伴甲狀腺濾泡上皮嗜酸性變(圖2),此時應提示臨床進行相應血清學檢測以輔助明確診斷。大體檢查顯示:IgG4-HT甲狀腺組織切面呈灰白色、分葉狀,提示甲狀腺實質被纖維組織取代,而非IgG4-HT患者甲狀腺切面多呈紅褐色[29]。IgG4-HT組織學表現為橋本甲狀腺炎背景中可見致密間質纖維化、淋巴漿細胞浸潤和甲狀腺濾泡萎縮或嗜酸性變(圖3～6);而非IgG4-HT纖維化不明顯。免疫組化染色顯示:IgG4-HT患者甲狀腺組織IgG4陽性漿細胞呈彌漫性或結節性密集浸潤,并伴有IgG4+/IgG+比值增高(圖7),而非IgG4-HT僅表現為輕度至少量IgG4陽性漿細胞浸潤,IgG4+/IgG+漿細胞比值較低[8,29]。

圖2 術前細針穿刺細胞學提示,IgG4相關橋本甲狀腺炎在富于漿細胞的慢性炎癥性背景伴甲狀腺濾泡上皮嗜酸性變 圖3 非IgG4相關橋本甲狀腺炎局部可見甲狀腺濾泡上皮細胞嗜酸性變、多數呈小濾泡結構,伴慢性炎細胞浸潤,以淋巴細胞為主,同時可見淋巴濾泡形成 圖4 IgG4相關橋本甲狀腺炎低倍鏡下可見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤及小葉間纖維化,纖維化可累及甲狀腺被膜 圖5 IgG4相關橋本甲狀腺炎高倍鏡下可見甲狀腺濾泡顯著萎縮,周圍伴大量淋巴細胞、漿細胞浸潤 圖6 IgG4相關橋本甲狀腺炎高倍鏡下可見顯著的間質纖維化及淋巴漿細胞浸潤,僅殘存個別萎縮、變性的甲狀腺濾泡 圖7 IgG4相關橋本甲狀腺炎中可見>20個IgG4陽性漿細胞浸潤,EnVision兩步法

3 IgG4-HT與IgG4-RD的關系

目前缺乏關于IgG4-HT累及甲狀腺外的報道[29]。組織學上,閉塞性靜脈炎被認為是其他器官IgG4-RD的主要病理特征,而文獻報道IgG4-HT病例中并未發現閉塞性靜脈炎的證據[30]。這些結果提示IgG4-HT為獨立性單器官病變,而非系統性IgG4-RD的一部分。

因伴有顯著纖維化,IgG4-HT需與RT進行鑒別診斷。RT是一種罕見慢性甲狀腺炎,其特征為慢性炎癥及增生性纖維化過程,累及甲狀腺實質和周圍組織結構[10,31]。2010年Dahlgren等[10]在3個RT組織學樣本中發現較多IgG4陽性漿細胞浸潤,其組織病理學與IgG4-RD的診斷一致,提示部分RT可能為系統性IgG4-RD在甲狀腺內的表現,而IgG4-HT為獨立于IgG4-RD的單器官病變[32]。目前觀點認為,至少有兩個臨床病理要點可輔助鑒別IgG4-HT與RT:首先,診斷RT的必要條件為侵及甲狀腺被膜外的侵襲性纖維化;其次,RT為系統性IgG4-RD的一部分,多合并全身多發器官纖維化,如肺臟、淚腺以及膽管等[10]。

4 IgG4-HT流行病學

從流行病學的角度分析,IgG4-HT患者主要來自亞洲國家,這些國家最早報道了該疾病。2014年,Zhang等[33]報道了53例經手術治療HT患者中有12例(22.6%)IgG4+漿細胞浸潤增加。該隊列中IgG4-HT患者更年輕并伴顯著纖維化。雖然血清IgG4水平未見顯著差異,但甲狀腺自身抗體滴度升高。同年,Kawashima等[34]發現94例HT患者中24例(25.5%)血清IgG水平較高,其中有5例IgG4水平升高。5例中1例患者行甲狀腺活檢,組織病理學表現為彌漫性淋巴漿細胞浸潤、間質纖維化嚴重、淋巴濾泡形成以及大量IgG4+漿細胞浸潤,符合IgG4-HT的典型組織學特征。2015年Takeshima等[35]前瞻性招募149例HT患者,旨在闡明血清IgG4分布及其與HT臨床特征的關系。6例(4%)患者血清IgG4水平高于135 mg/dL,與超聲檢查發現低回聲區有關。6例中2例出現雙側淚腺和垂體腫大,考慮與甲狀腺外IgG4病變有關。

亞洲、歐洲和北美地區IgG4-HT的發病率差異可能與遺傳、飲食或地理差異有關。另一方面,亞洲之外的其它地區可能對IgG4-HT認識不足。因此,有必要進一步對IgG4-HT行國際合作研究,以擴大認識。

5 小結與展望

隨著對系統性IgG4-RD的進一步認識,本團隊在2009年首次發現了IgG4-HT并提出診斷標準,開啟了HT診療領域的新時代[8,36]。經持續臨床觀察和基礎研究,IgG4-HT被認為是一種獨特自身免疫性甲狀腺疾病,是不同于系統性IgG4-RD的單器官特異性疾病。目前,關于IgG4-HT的發病機制尚不清楚需進一步研究。制定準確IgG4-HT診斷標準,提高對IgG4-HT研究現狀和前景的認識,可避免漏診或誤診,進一步探索更為有效的IgG4-HT治療方法,改善患者生活質量。