干燥綜合征合并足細胞折疊性腎小球病1例

黃思念,李鐵坤,姚俊霞,朱 婷,劉繼燦,靖紅艷,王偉霞

患者女性,66歲,因尿中泡沫增多10余年入院。入院后血壓161/72 mmHg。實驗室檢查:血紅蛋白118 g/L,血肌酐78 μmol/L,尿素氮8.3 mmol/L,白蛋白36 g/L;尿蛋白定量1 599 mg/24 h,尿微量白蛋白510.9 mg/L,尿蛋白肌酐比 180 mg/gcr,無血尿;血IgG 21.3 g/L,IgA 4.17 g/L,IgM和補體C3、C4正常;抗RO-52抗體(+),抗SSA抗體(+),抗核抗體(+),均質型1 ∶320,抗SSB、Sm、腎小球基膜抗體均(-);血糖、血脂、肝功能均正常。

病理檢查鏡檢:(腎穿刺)17個腎小球,鏡下見腎小球系膜細胞輕-中度增生,伴系膜基質輕-中度增多,節段毛細血管袢不規則增厚,PASM染色示節段毛細血管袢基膜空泡變性、毛糙(圖1),少量腎小管萎縮,間質纖維組織輕度增生(約15%),部分腎細動脈玻璃樣變性,管腔狹窄。免疫熒光:IgG()、IgG1(+),呈不規則基膜沉積(圖2),IgM(),呈彌漫系膜區顆粒狀沉積,IgA、C3、C1q、Kappa均(±),Lambda(+),C4、FN、PLA2R均(-)。電鏡檢查:察見1個腎小球,腎小球毛細血管袢開放尚好,節段袢基膜與系膜脫離、呈擴張狀,節段毛細血管袢內疏松層增寬,腎小球毛細血管袢基膜均質性增厚,多處厚400～850 nm,最厚處約1 100 nm;足細胞足突廣泛融合,腎小球毛細血管袢基膜內見38～191 nm(平均直徑114.5 nm)大小不等的微球體及微管狀膜性結構(圖3、4)。節段腎小球系膜區可見電子致密物沉積、毛細血管袢基膜內偶見電子致密物沉積。唇腺活檢病理:(下唇唇腺)鏡下涎腺組織小葉結構存在,導管周圍可見少量散在淋巴細胞和漿細胞浸潤,浸潤淋巴細胞數>50個/灶。

病理診斷:干燥綜合征合并足細胞折疊性腎小球病(podocytic infolding glomerulopathy, PIG)。

討論1992年PIG首次被報道,目前全球合計報道33例PIG,其中27例來源于日本[1]。PIG表現為足細胞整體內折進入腎小球基膜(glomerular basement membrane, GBM),并伴GBM內微結構形成,2008年日本腎病學會將這類形態學改變定義為PIG[2]。鑒于PIG診斷主要依靠形態學改變,特別是電鏡改變,其為腎小球疾病的一種短暫形態學損傷,還是一個獨立的疾病尚存在爭議。目前,PIG的病因和致病因素尚不清楚,臨床表現多樣化,需進一步分析。

PIG診斷標準:(1)光鏡下GBM中出現非嗜銀性空洞;(2)電鏡下見GBM內有直徑50～100 nm的微球和(或)微管結構,可伴或不伴電子致密物[3]。本例在PASM染色切片下節段GBM中出現空泡,電鏡顯示GBM內見直徑38～191 nm不等的微球體及微管狀結構,GBM內偶見電子致密物沉積,符合PIG的病理診斷標準。

PIG的臨床病理特征具有異質性,其可能與自身免疫性疾病有關或無關,可伴或不伴免疫復合物沉積。首先,自身免疫性疾病中發生的補體途徑過度激活,可能在PIG的發病機制中發揮重要作用[3]。本例為老年女性患者,與干燥綜合征有關,尿蛋白定量達1 599 mg/24 h,無血尿,腎功能正常。唇腺活檢提示干燥綜合征,自身抗體陽性,為自身免疫性疾病相關性PIG。其次,PIG可能是許多不同疾病的共同組織病理學模式,PIG的光鏡特征可表現為膜性腎病(membranous nephropathy, MN)、局灶節段性腎小球硬化或微小病變性腎小球病變[4]。當免疫球蛋白陽性時,光鏡下病變常被診斷為MN;然而,這些病變在電鏡下往往缺乏集中分布的電子致密物沉積[5]。本例PIG存在系膜區和GBM內的免疫復合物沉積,但與MN相比,GBM內的電子致密物數量極少,不足以診斷為MN。

鑒別診斷:PIG的光鏡下改變與MN相似,本例患者光鏡下節段GBM空泡變性,病理易做出MN的初步診斷。免疫熒光染色顯示免疫球蛋白集中在系膜區沉積;電鏡結果顯示GBM內見直徑38～191 nm(平均114.5 nm)的微球體及微管狀結構,電鏡結果不支持MN的診斷。

PIG GBM內微結構形成的病理機制及其與免疫球蛋白沉積的關系尚不清楚,可能與以下因素有關。(1)GBM內微結構可能與足細胞對電子致密物沉積的損傷性反應有關。足細胞參與組成腎小球濾過屏障,電子致密物內的亞裂解C5b-9可引起足細胞的損傷性改變,發生細胞骨架的改變,足細胞內折進入GBM內[5]。(2)除了足細胞損傷外,足細胞基質的生物合成和降解之間失去平衡,導致足細胞退化,足細胞的細胞膜發生出芽形成尖端內折,形成微球或微管結構,并隨之發生在GBM內的遷移[6]。(3)GBM的發育異常可能促使PIG的發生。在電鏡中通常能觀察到新形成的分層GBM,這表明足細胞內折可能是隨著新GBM分層的產生而產生[7]。此外,由于絕大多數PIG患者來自東亞,種族或遺傳因素可能起一定作用[8]。

PIG是一類新的疾病實體,許多PIG與自身免疫性疾病有關,因此對蛋白尿和潛在自身免疫性疾病患者的腎活檢進行仔細的電鏡觀察非常重要。詳細準確的臨床病理特征觀察,有助于確定PIG的診斷標準和治療管理指南。