單劑量阿片類藥物對阻塞性睡眠呼吸暫停手術患兒呼吸抑制的影響

王陽陽，應航波

單劑量阿片類藥物對阻塞性睡眠呼吸暫停手術患兒呼吸抑制的影響

王陽陽，應航波

臺州市第一人民醫院麻醉科，浙江臺州 318020

分析單劑量阿片類藥物對阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）手術患兒呼吸抑制的影響。回顧性選取2019年10月至2021年12月于臺州市第一人民醫院行扁桃體腺樣體切除手術的患兒納入研究，伴OSA的患兒48例納入伴OSA組，不伴OSA的患兒48例納入非OSA組，兩組患兒在全身麻醉誘導和建立穩態通氣后，采用1μg/kg芬太尼靜脈內給藥，記錄芬太尼給藥前后不同時間的潮氣量、呼吸頻率、呼氣末二氧化碳分壓，比較兩組患兒上述指標變化是否存在差異。兩組患兒不同時間的潮氣量、呼吸頻率及呼氣末二氧化碳分壓比較，組間效應差異均無統計學意義（>0.05）。兩組患兒均未觀察到血氧飽和度<92%等任何不良事件，所有患兒均順利治療出院。在兒科扁桃體腺樣體切除手術中，OSA與單劑量芬太尼后中樞呼吸抑制無關。

兒科手術；阿片類藥物；阻塞性睡眠呼吸暫停；呼吸抑制

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）在兒童中的發病率高達1.2%～5.7%，是一種常見的兒童睡眠呼吸疾病[1]。OSA可導致慢性炎癥狀態，其中循環活性氧和炎癥細胞因子水平升高等已被證明會增加阿片類藥物誘導的痛覺過敏及呼吸抑制風險[2]。雖然OSA是使用阿片類藥物后呼吸抑制的危險因素，但既往臨床研究對OSA患者使用阿片類藥物后鎮痛和呼吸抑制的結論并不一致。國外針對成人的最新研究表明，OSA嚴重程度不會對瑞芬太尼引起的呼吸抑制造成影響[3-4]。然而，也有研究發現伴OSA的兒童對阿片類藥物更敏感[5]。既往臨床經驗性認為伴OSA的患兒手術麻醉時需減小阿片類藥物劑量，但目前相關指南及專家共識中暫無統一的阿片類藥物用藥劑量推薦[6]，對兒科手術患兒的OSA狀態與單劑量芬太尼導致的中樞性通氣抑制的相關證據仍十分有限。本研究擬探討有無OSA的患兒在手術麻醉中靜脈注射芬太尼后引起中樞性通氣抑制的程度是否存在差異，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標準：①年齡2～7歲；②全身麻醉下行扁桃體腺樣體切除手術，手術風險較低，術中需氣管插管和阿片類藥物給藥；③伴OSA組患兒近半年內經多導睡眠圖診斷為OSA；④非OSA組患兒術前經兒童阻塞性睡眠呼吸暫停疾病特異性生活質量調查表（disease-specific quality of life for chidren with obstructive sleep apnea 18 items survey，OSA-18）[7]評估非OSA陽性；⑤經術前評估，麻醉誘導或插管期間無需任何靜脈注射藥物；⑥術前無需使用鎮靜藥物。排除標準：①有OSA相關治療史、除輕度哮喘外的慢性肺部疾病史、心臟疾病史、神經中樞疾病史及阿片類藥物過敏史；②緊急手術患兒；③術前疼痛患兒；④1個月內有上呼吸道疾病史；⑤中樞性睡眠呼吸暫停；⑥任何已知的遺傳綜合征。按照上述標準回顧性選取2019年10月至2021年10月于臺州市第一人民醫院行扁桃體腺樣體切除手術且伴OSA患兒48例和非OSA患兒48例納入研究，其中伴OSA組患兒男29例，女19例；年齡2～3歲11例，4～5歲24例，6～7歲13例，平均年齡（4.74±1.66）歲；體質量10.58～39.45kg，平均（19.18±5.06）kg；體質量指數14.52～22.40kg/m2，平均（16.44±2.06）kg/m2；美國麻醉醫師協會分級：Ⅰ級31例，Ⅱ級17例，Ⅲ級0例。非OSA組患兒男32例，女16例；年齡2～3歲9例，4～5歲25例，6～7歲14例，平均年齡（4.60±1.53）歲；體質量9.92～41.27kg，平均（18.77±6.03）kg；體質量指數14.06～21.79kg/m2，平均（16.98±3.19）kg/m2；美國麻醉醫師協會分級：Ⅰ級26例，Ⅱ級20例，Ⅲ級2例。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義（>0.05），具有可比性。本研究獲得臺州市第一人民醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2022-KY105-12），患兒家長均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 伴OSA組定義 患兒近半年內有經多導睡眠圖診斷結果，并根據以下標準判斷患兒是否入組：血氧飽和度最低值<92%；呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h或阻塞性呼吸暫停指數（obstructive apnea index，OAI）≥1次/h，每次持續時間在2個及以上呼吸周期。其中，輕度OSA為AHI 5～10次/h或OAI 1～5次/h，血氧飽和度最低值85%～91%；中度OSA為AHI 11～20次/h或OAI 6～10次/h，血氧飽和度最低值75%～84%；重度OSA為AHI>20次/h或OAI>10次/h，血氧飽和度最低值<75%[6]。

1.2.2 非OSA組定義 術前使用OSA-18向患兒家長了解患兒過去1個月的睡眠呼吸暫停癥狀及對生活質量的影響，該問卷的Cronbach’s α為0.65。OSA-18包含睡眠障礙、身體癥狀、白天影響、情緒不佳及對患兒家長的影響5個維度，18個條目，每個條目按照“絕對沒有”至“絕對有”分別賦予1～7分，總分18～126分，其中≤60分被認為是輕度影響，61～80分被認為是中度影響，>80分被認為是重度影響[8]。本研究僅將得分≤60分的患者作為對照，以排除有其他可能混淆數據的癥狀或疾病。

1.2.3 麻醉方法 患兒入室后，常規監測血壓、心率、心電圖、血氧飽和度等指標。用8%七氟烷（批準文號：國藥準字H20070172，生產單位：上海恒瑞醫藥有限公司，規格：120ml）、60%氧氣混合氣體進行麻醉誘導，患兒入睡后改為3%七氟烷、60%氧氣混合維持，建立血管靜脈通路，選擇合適的氣管導管型號，予芬太尼（批準文號：國藥準字H42022076，生產單位：宜昌人福藥業有限責任公司，規格：0.1mg）3μg/kg，丙泊酚（注冊證號：國藥準字J20171055，生產單位：Fresenius Kabi AB，規格：20ml:0.2g）3mg/kg，輔助通氣，丙泊酚起效后插管。插管后借助引導氣球進行氣囊充氣，所有患兒麻醉誘導過程中未使用額外麻醉劑。麻醉呼吸回路由床右側的固定架支撐，管路長度保持與泄漏測試的長度一致。可調限壓閥設置為打開，所有患兒在整個研究期間均能自主呼吸，無創血壓袖帶設置為每3min記錄一次。根據呼吸機監測結果，降低七氟烷濃度以達到0.5～0.7（根據年齡調整）的最小肺泡濃度（minimum alveolar concentration，MAC）。MAC達到目標值3min后建立通氣穩定狀態，此時記錄潮氣量、呼吸頻率、呼氣末二氧化碳分壓的基線值。使用1μg/kg芬太尼在離患兒最近的藥物注入口靜脈給藥，之后每2 min記錄一次上述指標，持續記錄至芬太尼給藥后10 min（手術進行前）。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒不同時間的潮氣量比較

伴OSA組與非OSA組不同時間的潮氣量比較，組間效應比較無統計學意義（>0.05），見表1。

2.2 兩組患兒不同時間的呼吸頻率比較

伴OSA組與非OSA組患兒不同時間的呼吸頻率比較，組間效應比較無統計學意義（>0.05），見表2。

2.3 兩組患兒不同時間的呼氣末二氧化碳分壓比較

伴OSA組與非OSA組不同時間的呼氣末二氧化碳分壓比較，組間效應比較無統計學意義（>0.05），見表3。

2.4 兩組患兒麻醉后不良事件及術后恢復情況比較

兩組患兒均未觀察到血氧飽和度<92%等不良事件。伴OSA組患兒中14例直接從麻醉恢復室出院，31例術后第1天出院，3例術后第2天上午出院。非OSA組患兒中17例直接從麻醉復蘇室出院，29例術后第1天出院，2例術后第2天上午出院。

3 討論

伴OSA患兒主要臨床表現為睡眠碎片化及間歇性缺氧[9]。既往研究認為，睡眠碎片化及間歇性缺氧可導致機體疼痛敏感度增高，且間歇性缺氧可增強阿片類藥物的效果，使得此類患兒呼吸抑制的風險升高，因此，伴有OSA的手術患兒在選擇阿片類藥物及其用藥劑量時應充分考慮上述因素[10]。既往研究主要將潮氣量、呼吸頻率、血氧飽和度或呼氣末二氧化碳分壓等作為阿片類藥物引起的呼吸抑制指標[11-12]，因此本研究主要圍繞上述指標展開分析。

研究認為，阿片類藥物瑞芬太尼會增加手術患兒的肺部潮氣量[13-14]。本研究發現，單劑量芬太尼給藥后10min內，兩組患兒潮氣量隨時間變化有明顯增加趨勢，與上述研究報道一致。但進一步對兩組患兒的各個時間點的潮氣量進行比較，發現組間差異并不顯著，提示單劑量芬太尼給藥不會對扁桃體腺樣體切除手術伴OSA患兒肺部吸入或呼出潮氣量造成特殊影響。可能與芬太尼的用量較小、呼吸抑制作用輕微有關。

本研究結果發現單劑量芬太尼給藥10min內，兩組患兒的呼吸頻率隨時間變化有降低趨勢，與Brackley等[15]研究結果相似。同時，在兩組患兒中，芬太尼給藥后2 min內的變化幅度更大，考慮與阿片類藥物本身即可減慢呼吸頻率有關，特別是剛開始使用時最為明顯。但本研究發現兩組患兒的呼吸頻率組間比較差異并不顯著，提示呼吸頻率降低為阿片類藥物用藥后特有的表現，單劑量芬太尼給藥不會對伴OSA患兒肺部氣體交換造成特殊影響。但Waters等[16]研究表明，在0.5μg/kg芬太尼給藥后OSA組每分鐘通氣量顯著低于對照組，且中樞性呼吸暫停發生率明顯更高。造成此不同結果，可能與病例的選擇性差異和當時麻醉技術水平不同有關。

表1 兩組患兒不同時間的潮氣量比較（，ml/kg）

注：時間=8.335，時間=0.019；組間=0.724，組間=0.446；交互=1.018，交互=0.401

表2 兩組患兒不同時間的呼吸頻率比較（，次/min）

注：時間=51.781，時間＜0.001；組間=1.113，組間=0.395；交互=11.033，交互=0.002

表3 兩組患兒不同時間的呼氣末二氧化碳分壓比較（，mmHg）

注：時間=0.994，時間=0.402；組間=0.702，組間=0.451；交互=0.379，交互=0.518；1mmHg=0.133kPa

Brackley等[15]通過動物實驗研究指出，使用阿片類藥物后間歇性缺氧組與對照組每分鐘呼氣末二氧化碳分壓均存在差異。而本研究中兩組患兒給藥后呼氣末二氧化碳分壓雖有輕微變化，但均未觀察到顯著增加，且兩組患兒的呼氣末二氧化碳分壓組間比較差異并不顯著，提示單劑量芬太尼給藥可維持手術患兒肺部通氣充足，與Adler等[17]研究結果一致。此外，在研究期間兩組患兒均未觀察到血氧飽和度<92%的情況發生，無需給予支持通氣，且麻醉蘇醒后生命體征平穩，患兒恢復快，進一步證實單劑量芬太尼不會對扁桃體腺樣體切除手術伴OSA患兒呼吸抑制情況造成特殊影響。

綜上，在扁桃體腺樣體切除手術患兒中，單劑量芬太尼對OSA患兒無明顯呼吸抑制，為進一步探索阿片類藥物對OSA患兒通氣的影響奠定了基礎。

[1] 中國兒童OSA診斷與治療指南制訂工作組,中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會小兒學組,中華醫學會兒科學分會呼吸學組, 等. 中國兒童阻塞性睡眠呼吸暫停診斷與治療指南（2020）[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2020, 55(8): 729–747.

[2] LEE S, REID A, TONG S, et al. A retrospective review of opioid prescribing practices for at-risk pediatric populations undergoing ambulatory surgery[J]. J Pediatr Pharmacol Ther, 2022, 27(1): 51–56.

[3] DOUFAS A G, SHAFER S L, RASHID N H A, et al. Non-steady state modeling of the ventilatory depressant effect of remifentanil in awake patients experiencing moderate- to-severe obstructive sleep apnea[J]. Anesthesiology, 2019, 130(2): 213–226.

[4] FREIRE C, SENNES L U, POLOTSKY V Y. Opioids and obstructive sleep apnea[J]. J Clin Sleep Med, 2022, 18(2): 647–652.

[5] MCGUIRE S R, DOYLE N M. Update on the safety of anesthesia in young children presenting for adenotonsillectomy[J]. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2021, 7(3): 179–185.

[6] 中華醫學會麻醉學分會五官科麻醉學組. 阻塞性睡眠呼吸暫停患者圍術期麻醉管理專家共識(2020修訂版)快捷版[J]. 臨床麻醉學雜志, 2021, 37(2): 196–199.

[7] 呂顯林, 周花玲, 王麗, 等. OSA-18量表評估過敏性鼻炎合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患兒治療效果的臨床價值[J]. 中國婦幼保健, 2020, 35(9): 1669–1672.

[8] 孔令漪, 陳潔, 辛淵, 等. 阻塞性睡眠呼吸暫停患兒術后生活質量及影響因素研究[J]. 中國眼耳鼻喉科雜志, 2020, 20(6): 445–450.

[9] 李娜, 陸宇晗, 于文華, 等. 阿片類藥物引起呼吸抑制的危險因素及預防研究進展[J]. 中國疼痛醫學雜志, 2021, 27(4): 292–296.

[10] 符翠萍, 祝清清, 劉歆, 等. 關于阻塞性睡眠呼吸暫停圍手術期管理實踐指南解讀[J]. 世界臨床藥物, 2020, 41(4): 237–241.

[11] ANON. Practice guidelines for the prevention, detection, and management of respiratory depression associated with neuraxial opioid administration: An updated report by the American Society of Anesthesiologists task force on neuraxial opioids and the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine[J]. Anesthesiology, 2016, 124(3): 535–552.

[12] EKSTEIN M, ZAC L, SCHVARTZ R, et al. Respiratory complications after adenotonsillectomy in high-risk children with obstructive sleep apnea: A retrospective cohort study[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2020, 64(3): 292–300.

[13] 李泉. 不同劑量瑞芬太尼對小兒七氟烷麻醉自主呼吸的影響[J]. 吉林醫學, 2021, 42(7): 1661–1662.

[14] 彭拓超. 瑞芬太尼不同劑量持續輸注對小兒七氟醚麻醉下自主呼吸的影響[J]. 中國中西醫結合兒科學, 2017, 9(5): 424–427.

[15] BRACKLEY A D, ANDRADE M A, TONEY G M. Intermittent hypercapnic hypoxia induces respiratory hypersensitivity to fentanyl accompanied by tonic respiratory depression by endogenous opioids[J]. J Physiol, 2020, 598(15): 3239–3257.

[16] WATERS K A, MCBRIEN F, STEWART P, et al. Effects of OSA, inhalational anesthesia, and fentanyl on the airway and ventilation of children[J]. J Appl Physiol (1985), 2002, 92(5): 1987–1994.

[17] ADLER A C, CHANDRAKANTAN A, NATHANSON B H, et al. An assessment of opioids on respiratory depression in children with and without obstructive sleep apnea[J]. Paediatr Anaesth, 2021, 31(9): 977–984.

Effects of single-dose opioids on respiratory depression in children with obstructive sleep apnea surgery

Department of Anesthesiology, Taizhou First People’s Hospital, Taizhou 318020, Zhejiang, China

To analyze the effect of single-dose opioids on respiratory depression in children with obstructive sleep apnea (OSA) surgery.Children who underwent tonsil adenoidectomy in Taizhou First People’s Hospital from October 2019 to December 2021 were retrospectively selected for the study, 48 children with OSA were included in OSA group and 48 children without OSA were included in the non-OSA group. After induction of general anesthesia and establishment of steady-state ventilation, the children of two groups were intravenously administered 1μg/kg fentanyl, and the tidal volume, respiratory rate, and end-tidal carbon dioxide partial pressure at different times before and after administration of fentanyl were recorded, to compare whether there are differences in the changes of the above indicators between the two groups.There was no significant difference in tidal volume, respiratory rate and end-tidal carbon dioxide partial pressure between the two groups at different time (>0.05). No adverse events such as blood oxygen saturation<92% were observed in both groups, and all the children were successfully treated and discharged from hospital.In pediatric tonsil adenoidectomy, OSA was not associated with central respiratory depression after a single dose of fentanyl.

Pediatric surgery; Opioids; Obstructive sleep apnea; Respiratory depression

R614

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.01.023

應航波，電子信箱：yinghangbo8@qq.com

（2022–07–11）

（2022–12–13）