血清5-HT、IL-6 水平預測阿爾茨海默病患者伴發抑郁癥的研究

胡孟謀 張霞軍 歐陽和中

阿爾茨海默病（AD）是以認知功能障礙為核心癥狀的慢性進行性神經退行性疾病，是癡呆最常見的類型［1-2］。AD 常伴發抑郁癥，不僅加重了AD 患者的認知功能障礙，而且增加了患者及其家庭的生活負擔［3-4］。因此，尋找AD 伴發抑郁癥的早期監測指標至關重要。本研究以AD 患者為研究對象，縱向觀察其伴發抑郁癥的情況，評估其抑郁癥相關血清學指標5-羥色胺（5-HT）及IL-6 水平的變化情況，以期為AD 患者伴發抑郁癥提供早期預警指標的參考數據。

對象與方法

一、研究對象

選取 2017 年3 月至2020 年5 月在本院神經內科門診就診的AD 患者為研究對象。納入標準：①符合《中國癡呆與認知功能障礙診治指南》中AD的診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分＜8 分、不符合《國際疾病分類》（第10 次修訂本）（ICD-10）中抑郁發作的診斷標準［5-7］。排除標準：①排除其他原因導致的認知功能障礙；②既往有腦卒中、腦炎或精神疾病史；③合并嚴重的基礎疾病和感染性疾病，如肝功能不全、腎功能不全等。共納入AD 患者96 例，對其進行為期2 年的隨訪。隨訪期間以3 個月為1 個周期對所有患者的心理狀態進行評估，當患者符合ICD-10 中抑郁發作的診斷標準時，將其納入AD 伴發抑郁癥組（抑郁癥組）；將2 年隨訪期結束時仍不符合抑郁發作診斷標準的患者納入AD 不伴發抑郁癥組（非抑郁癥組）。最終納入87 例患者，剔除9 例（包括自動脫落6 例，發生腦卒中2 例，發生急性心肌梗死1 例），其中抑郁癥組37 例，非抑郁癥組50 例。本研究通過本院醫學倫理委員會批準（批件號：20171978），入組患者均知情同意并簽署知情同意書。

二、方 法

1.基線資料收集

收集所有AD 患者入組時的基線資料，包括年齡、性別、受教育程度、獨居史、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、BMI、HAMD 評分及簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分。

2.HAMD 評分和MMSE 評分

每3 個月采用HAMD 及MMSE 對患者的神經心理狀況進行評估，由2 位神經心理專業的副主任醫師完成。

3.血清學指標測定

研究開始當日，采集所有患者清晨空腹血5 mL，不抗凝，靜置30 min 后進行離心處理，離心半徑為6 cm、轉速為3000 轉/分，離心10 min后收集上清液，采用ELISA 測定所有患者的基線血清5-HT、IL-6、腦源性神經營養因子（BDNF）及糖皮質激素（GC）水平。

三、統計學處理

本研究采用SPSS 22.0 和Prism 8.0 進行數據分析。所有數據均通過正態性和方差齊性檢驗。計量資料采用 表示，計數資料采用率（%）表示，分別采用t 檢驗或χ2檢驗進行組間比較。HAMD 評分與血清5-HT、IL-6 水平的相關性采用Pearson 相關分析。對血清5-HT、IL-6 水平進行logistics 回歸分析，繪制受試者操作特征（ROC）曲線，評估基線血清5-HT、IL-6 水平對AD 患者伴發抑郁癥的預測價值。采用雙側檢驗，P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、伴發與不伴發抑郁癥AD 患者的基線資料比較

抑郁癥組與非抑郁癥組的基線資料具可比性（P ＞ 0.05）。見表1。

表1 伴發與不伴發抑郁癥AD 患者基線資料的比較

二、伴發與不伴發抑郁癥AD 患者的血清5-HT、IL-6、BDNF 及GC 水平比較

抑郁癥組的血清5-HT 水平低于非抑郁癥組，血清IL-6 水平高于非抑郁癥組（P 均＜ 0.05）。2組的血清BDNF、GC 水平比較差異均無統計學意義（P 均＞ 0.05）。見表2。

表2 伴發與不伴發抑郁癥AD 患者的血清5-HT、IL-6、BDNF 及GC 水平比較

三、AD 伴發抑郁癥患者的血清5-HT、IL-6水平與HAMD 評分的相關性

抑郁癥組的血清5-HT 水平與HAMD 評分呈負 相 關（r = -0.572，P ＜ 0.01），血 清IL-6 水 平與HAMD 評分呈正相關（r = 0.609， P ＜ 0.01）。見圖1。

圖1 AD 伴發抑郁癥患者血清5-HT、IL-6 水平與HAMD 評分的相關性分析散點圖

四、血清5-HT、IL-6 水平的logistics 回歸分析

以是否伴發抑郁癥為因變量進行logistics 回歸分析，結果顯示血清5-HT 水平為AD 患者伴發抑郁癥的保護因素，血清IL-6 水平為AD 患者伴發抑郁癥的危險因素。見表3。

表3 AD 患者基線血清5-HT、IL-6 水平的logistics 回歸分析

五、血清5-HT、IL-6 水平預測AD 患者伴發抑郁癥的ROC 曲線

以血清5-HT 水平繪制的ROC 曲線的曲線下面積（AUC）為0.747，靈敏度為64.00%，特異度為86.49%，截斷值為139.42。以血清IL-6 水平繪制的ROC 曲線AUC 為0.732，靈敏度為78.42%，特異度為67.57%，截斷值為15.96。血清5-HT 水平聯合血清IL-6 水平的模型為（42.13-0.255×5-HT+0.545×IL-6）， 構 建 的ROC 曲 線AUC 為0.790，靈敏度為76.75%，特異度為87.71%，截斷值為19.71。見圖2。

圖2 血清5-HT、IL-6 水平預測AD 患者伴發抑郁的ROC 曲線

討 論

抑郁癥是AD 最常見的共病精神疾病之一，多達50%的AD 患者會在AD 的某個階段伴發抑郁癥［8］。越來越多的研究顯示，抑郁癥不僅加快AD患者認知功能的下降速度、影響患者的生活質量，還增加了AD 患者的病死率和自殺率［9］。因此，尋找能有效評估AD 患者伴發抑郁癥的便捷指標進行針對性心理干預對AD 患者的治療至關重要。本研究組首次聯合分析了抑郁癥相關血清學指標與AD患者是否伴發抑郁癥的關系，發現AD 伴發抑郁癥患者在抑郁癥發病前的基線血清5-HT 水平降低、IL-6 水平升高，且2 項指標對AD 伴發抑郁癥具有良好的預測價值，可為AD 患者早期的情感干預提供預警。

迄今為止，盡管有諸多研究圍繞AD 共病抑郁癥展開，并證實了抑郁癥是AD 患者認知功能衰退的加速因素，但AD 共病抑郁癥的機制仍然不明確。Yang 等［10］通過橫向研究發現，AD 伴發抑郁癥患者的年齡、性別、高血壓、高脂血癥、2 型糖尿病和腦白質病變的患病率與不伴發抑郁癥患者之間存在顯著差異，并通過logistics 回歸分析發現高血壓、2 型糖尿病和腦白質病變是AD 患者伴發抑郁癥的獨立危險因素。本研究采用了縱向研究方法，結果顯示在隨訪的2 年中，87 例AD 患者中37 例伴發抑郁癥，較文獻報道的發病率稍低，推測可能與本研究隨訪時間較短有關［9］。本研究的血清學檢測結果顯示，抑郁癥組與非抑郁癥組的基線血清5-HT 水平及IL-6 水平有差異，且血清5-HT、IL-6 水平均與AD 伴發抑郁癥相關，前者為AD 伴發抑郁癥的保護因素，后者為AD 伴發抑郁癥的危險因素。目前已被證實慢性低度炎癥可減少腦干核中5-HT 和多巴胺的合成量，并降低突觸的可用性和減少大腦單胺的釋放，導致單胺能神經遞質供應不足［11］。本研究也表明AD 伴發抑郁癥患者存在血清5-HT 水平較低和IL-6 水平較高（體內炎癥環境）的情況，這為AD 伴發抑郁癥提供了血清層面的解釋。不僅如此，本研究還顯示血清5-HT、IL-6 水平具有預測AD 伴發抑郁癥的實用價值，且將2 項指標聯合運用時預測效果更佳。這提示可以將血清5-HT 與IL-6 應用于AD 患者伴發抑郁癥的臨床篩查，醫師在發現指標異常時應及時關注患者的情緒變化，對其進行針對性心理干預，從而減少抑郁癥對AD 患者的危害。

本研究存在以下不足之處：樣本量較少，缺乏大樣本多中心的數據支持和驗證，且僅關注了AD 伴發抑郁癥這類特定人群，縱向隨訪期間缺乏對抑郁癥相關血清學指標的動態觀察。因此，仍有待進一步的深入研究。