肝硬化及并發(fā)癥對慢加急性肝衰竭預(yù)后的影響

翟慶慧 劉婉姝 田華 李東澤 辛紹杰

慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure, ACLF)患者的主要管理是基于對不同器官功能衰竭的治療和支持，而針對改善患者生存潛在機(jī)制的研究仍處于探索階段[1,2]。加強(qiáng)ACLF患者的監(jiān)護(hù)，早期識(shí)別嚴(yán)重并發(fā)癥，做好預(yù)見性護(hù)理及管理，是有效救治的重要措施[2,3]。本研究評估了肝硬化和ACLF相關(guān)并發(fā)癥作為疾病進(jìn)展的關(guān)鍵決定因素，特別是并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)分層及其對ACLF轉(zhuǎn)歸的影響，以期提高對ACLF并發(fā)癥發(fā)生的警示。

資料與方法

一、研究對象

納入解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2009年至2015年收治肝衰竭患者及國家“十二五”及“十三五”科技重大專項(xiàng)課題“肝衰竭(重型肝炎)” 隨訪隊(duì)列。ACLF的診斷及分期按照《肝衰竭診治指南(2018年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除合并肝細(xì)胞癌、臨床資料各項(xiàng)檢驗(yàn)資料有缺失、住院時(shí)間少于3 d及肝移植患者。共納入ACLF患者1409例。ACLF患者被分為無肝硬化組(A型ACLF)和肝硬化組，進(jìn)一步將肝硬化組分為代償期肝硬化組(B型ACLF)和失代償期肝硬化組(C型ACLF)。 本研究經(jīng)過原解放軍第302醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、診斷依據(jù)

肝硬化的診斷依據(jù)影像學(xué)和內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果包括肝結(jié)節(jié)和/或門脈高壓，或既往失代償?shù)呐R床證據(jù)以及實(shí)驗(yàn)室檢查等[5]。腹水、胸水的診斷依據(jù)患者的病史、體格檢查、影像學(xué)證據(jù)[6,7]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI) 的診斷依據(jù)文獻(xiàn)[6]。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)的診斷與分級根據(jù)West Haven標(biāo)準(zhǔn)[8,9]。低鈉血癥的定義為血清鈉<130 mmol/L[10]。感染的定義是體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)證據(jù)和臨床表現(xiàn)[11,12]。上消化道出血依據(jù)出血史和內(nèi)鏡檢查結(jié)果確定[13]。

三、治療方法及臨床資料收集

所有患者常規(guī)應(yīng)用甘草酸制劑等護(hù)肝藥物，乙型肝炎相關(guān)ACLF應(yīng)用恩替卡韋或拉米夫定等抗病毒藥物；根據(jù)病情進(jìn)行血漿置換等人工肝治療。依據(jù)病情及并發(fā)癥的發(fā)生情況抗感染治療。收集患者入院時(shí)的臨床資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、肝硬化并發(fā)癥、與ACLF相關(guān)的慢性肝病和ACLF急性惡化相關(guān)的發(fā)病史和誘發(fā)事件以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和預(yù)后等。收集定期隨訪入組患者出院后肝移植和預(yù)后信息確認(rèn)生存時(shí)間。終末期肝病模型-血清鈉評分(MELD-Na評分)用于評估慢性肝病肝功能失代償嚴(yán)重程度[14]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、研究對象基本情況

1409例ACLF患者中，男性1192例，女性217例；年齡(47.5±9.1)歲。病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及乙型丙型肝炎病毒重疊感染)1163例，酒精性肝病134例，其他(藥物、自身免疫性肝病等)112例。非肝硬化ACLF 480例，肝硬化相關(guān)ACLF 929例，其中代償期肝硬化ACLF(B型ACLF)782例，失代償肝硬化ACLF(C型ACLF)147例。

二、肝硬化與非肝硬化ACLF患者基線特征比較

肝硬化ACLF組患者TBil、尿素和并發(fā)癥發(fā)生率高于非肝硬化組，而Alb、PLT、Na、Hb等低于非肝硬化組。見表1。

表1 非肝硬化與肝硬化ACLF患者基線臨床特征比較

三、肝硬化及并發(fā)癥對ACLF預(yù)后的影響

肝硬化組ACLF 28 d及360 d非肝移植生存率分別為57.93%(460/794)、24.96%(141/565)，而非肝硬化組分別為81.74%(358/438)、66.88%(210/314)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為13.618、58.631，P<0.01)。360 d生存曲線Log Rank (Mantel-Cox) 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=113.090,P<0.01。

1409例ACLF患者未發(fā)生并發(fā)癥58例(4.12%)，發(fā)生1個(gè)并發(fā)癥183例(12.99%)，并發(fā)癥累積2個(gè)293例(20.79%)、3個(gè)292例(20.72%)、4個(gè)261例(18.52%)、5個(gè)182例(12.92%)、6個(gè)以上140例(9.94%)。360 d生存曲線Log Rank (Mantel-Cox) 檢驗(yàn)，χ2=268.642,P<0.01，表明并發(fā)癥與預(yù)后明顯相關(guān)，并發(fā)癥越多，預(yù)后越差。

四、影響ACLF預(yù)后的多因素分析

采用Cox回歸進(jìn)一步分析影響ACLF預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，肝硬化、ACLF分期晚期、ACLF并發(fā)癥數(shù)>3、PTA<29%、血尿素>12 mmol/L、MELD-Na評分>32是影響ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 Cox回歸分析ACLF預(yù)后的影響因素

五、ACLF并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)因素

采用Spearman秩相關(guān)分析ACLF 并發(fā)癥與肝硬化、ACLF分期以及MELD-Na評分、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(PTA)等的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.319、0.340、0.472、-0.358，P<0.01。

討 論

肝硬化對ACLF患者病死率的影響仍存在爭議。有研究顯示肝硬化可獨(dú)立預(yù)測ACLF 3個(gè)月病死率[15]，也有研究表明肝硬化并不是ACLF死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。本研究結(jié)果顯示，肝硬化是影響ACLF病死率的一個(gè)重要因素。

文獻(xiàn)報(bào)道，有并發(fā)癥的肝硬化ACLF患者的病死率明顯高于無并發(fā)癥的患者，兩個(gè)或三個(gè)并發(fā)癥患者28 d或90 d病死率分別高出4倍和8倍[3]。本研究顯示，3個(gè)及3個(gè)以上的并發(fā)癥是ACLF患者死亡的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并發(fā)癥與預(yù)后明顯相關(guān)，特別是在肝硬化ACLF患者中，并發(fā)癥越多，預(yù)后越差。因此，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，采取針對性的護(hù)理措施，預(yù)防或減少并發(fā)癥發(fā)生；密切觀察是否出現(xiàn)上述并發(fā)癥，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、盡早治療并發(fā)癥，是改善ACLF患者臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。

預(yù)見性護(hù)理屬于超前護(hù)理，能夠在意外情況發(fā)生前予以針對性措施予以防范[17]。本研究進(jìn)一步分析了ACLF并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。ACLF并發(fā)癥與ACLF臨床分型(非肝硬化ACLF、肝硬化ACLF及失代償肝硬化ACLF)、ACLF分期以及MELD-Na評分呈正相關(guān)，與PTA呈負(fù)相關(guān)。并發(fā)癥數(shù)3個(gè)以上的患者，肝硬化組72.77%，非肝硬化組為41.46%。提示以非肝硬化ACLF、肝硬化ACLF及失代償肝硬化ACLF進(jìn)行臨床分型，結(jié)合肝功能失代償?shù)膰?yán)重程度及病情進(jìn)展，可能用于患者分層從而促進(jìn)個(gè)性化管理，為早期識(shí)別高危患者，進(jìn)一步實(shí)施科學(xué)規(guī)范的護(hù)理措施提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。