超聲引導下微波消融聯合小劑量阿帕替尼治療肝癌的療效

彭紅艷， 余松遠， 李蕾， 賀飛， 金婷

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發病率及惡性程度均居高不下，對人類健康構成嚴重威脅[1]。以往手術切除是治療肝癌的首選治療方法，然而原發性肝癌起病隱匿、進展迅速及早期診斷較困難，大多數患者在確診時已達到中晚期，失去了手術機會。隨著精準醫療技術的發展，微波及射頻消融治療、肝動脈化療栓塞術(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、分子靶向及免疫治療等一些新型治療方法成為如今研究的熱點。本文通過評價超聲引導下微波消融聯合分子靶向藥物阿帕替尼對中晚期肝癌患者的療效，旨在探討其應用價值。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集2017年12月至2019年1月在我院確診為中晚期原發性肝癌的患者46例，其中男38例，女8例，平均年齡(54.6±6.3)歲，病灶直徑2.1～8.7 cm，平均(5.2±1.5) cm，所有患者腫瘤個數均≥3個，共164個。將46例患者分為微波消融組與微波消融聯合阿帕替尼組(聯合組)，每組各23例，兩組患者微波消融次數均為2～5次；兩組患者的年齡、性別、巴塞羅那(BCLC)分期、肝功能Child分級、KPS評分、病灶直徑及微波消融次數等基本資料相比差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。病例納入標準：①經CT及病理學證實為中晚期肝細胞癌，且BCLC分期為B期或C期，肝功能為Child A、B級，KPS≥60分，預計生存時間≥ 3個月；②心、肺、腎等主要器官功能良好；③患者無法接受或拒絕外科手術切除治療；④患者術前未接受其他治療，且自愿加入該項研究，依從性好，治療前均簽署知情同意書。病例排除標準：①患者易產生相對嚴重的凝血障礙；②有高血壓且藥物療法無法達到正常狀態(收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg)，患有冠心病、心律失常及心功能不全等；③有急性感染需行抗生素治療者。該項研究經本院倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者基本資料的比較

2.儀器與方法

所有患者完善術前檢查，采用日立Arietta 70超聲診斷儀，選擇探頭頻率2.5～5.0 MHz，配置低機械指數(0.08)，手術前通過常規超聲觀察肝臟狀態，確認實際病灶的大小、數目、位置與毗鄰關系，針對觀察對象行超聲造影檢查，在造影模式下，采用0.9%氯化鈉注射液(5 mL)稀釋造影劑(Bracco SonoVue)并振勻。患者靜脈內快速團注造影劑1.5 mL，生理鹽水沖管，并同步動態記錄超聲造影圖像。通過造影明確病灶準確的范圍、周圍有無大血管及重要器官，并選擇合適的確定穿刺點及穿刺路徑。術中采用靜脈清醒鎮靜麻醉，利多卡因局部浸潤麻醉，行超聲引導下經皮微波消融(采用南京康友KY 2000型水冷微波消融治療儀，發射微波頻率為2450 MHz，輸出功率0～100 W，消融針直徑1.9 mm，前極長度11 mm)，按瘤體形狀采用單點或多點消融，盡可能多面穿刺消融超過瘤體邊緣0.5～1.0 cm。消融完畢后緩慢退針并逐步凝固針道，在肝包膜停頓10 s待凝固后再拔針。聯合組患者在手術前一周攝入阿帕替尼(恒瑞)，單日攝入250 mg/片，觀察階段每日攝入一次。所有患者均在治療前及治療后3個月、6個月、9個月、12個月對病灶進行觀察并搜集資料，所有患者不良反應均經對癥處理后緩解，無嚴重并發癥出現。造影前及微波消融術前患者均簽署知情同意書。

參照改良實體瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)[2]制定腫瘤的療效評價指標:完全緩解(complete response，CR)，即所有瘤體均無造影劑增強(圖1)；部分緩解(partial response,PR),造影劑增強的瘤體直徑總和縮小不低于30%(圖2)；疾病穩定(stable disease,SD)，縮小范圍小于PR標準，且增長幅度也小于PD；疾病進展(progressire disease，PD)，造影劑增強的瘤體直徑比原始瘤體>20%，或者出現新的腫瘤病灶。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總數×100%，疾病控制率(disease complete response，DCR)=(CR+PR+DD)/總數×100%；無進展生存期(progression-free survival,PFS)，即治療到疾病進展確定或死亡的節點。

圖1 肝癌患者。a)患者術前超聲造影示腫瘤呈高增強(箭)；b)隨訪第6個月超聲造影示腫瘤消融完全，呈“無增強區”(箭)， 評價為CR。 圖2 肝癌患者。a)患者術前超聲造影示腫瘤呈高增強(箭)；b)隨訪第9個月超聲造影示腫瘤大部分呈“無增強區”，周邊部分呈“高增強”(箭)，評價為PR。

3.統計學分析

結 果

消融組和聯合組的甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)在治療后3、6個月均明顯降低，與治療前比較差異均具有統計學意義(P<0.05)，但兩組之間的AFP值差異無統計學意義(P>0.05)；治療后9個月和12個月，聯合組的AFP值明顯低于消融組，差異均具有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者不同時間段AFP值的比較 (ng/mL)

治療后3個月及6個月，消融組與聯合組患者的ORR差異無統計學意義(P>0.05)；治療后6個月聯合組的DCR優于消融組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后9個月和12個月，聯合組的ORR、DCR均明顯優于消融組，差異均具有統計學意義(P<0.05)；聯合組的PFS高于消融組，差異有統計學意義(Z=3.224，P<0.05，表3)。消融組與聯合組不同時間段的同一時期瘤體大小差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者瘤體造影增強范圍術后不同時間段與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療前及治療后3個月、6個月、9個月，兩組相同時間段瘤體造影增強范圍差異無統計學意義(P>0.05)，治療后12個月聯合組的造影增強范圍小于消融組，差異有統計學意義(F值=4.99，P=0.31，表4)。

表3 兩組患者不同時間段的ORR和DCR比較

表4 兩組患者不同時間段的病灶大小及造影增強范圍比較 (cm)

討 論

肝癌的危害和治療一直是醫學界關注的重點，尤其對于BCLC分期為B期或C期的中晚期肝癌患者，常表現為多個腫瘤結節，伴或不伴血管侵犯和轉移，常常會失去最佳手術治療的機會，需要多學科協作制定合適的個體化治療方案。隨著精準醫療技術的發展，微波消融、射頻消融、無水乙醇治療、TACE、放化療、分子靶向治療、免疫治療等非手術治療已成為臨床醫生和患者的首選[3，4]。然而，任何一種非手術治療方式既有它的優勢，也有它的局限性，如何尋找一種安全有效的聯合治療中晚期肝癌患者的治療方法仍然非常有價值。

微波消融能在短時間內使溫度迅速在瘤體內升高，細胞受熱凝固變性壞死，并可以中斷滋養瘤體的動脈供血系統，導致不可逆的腫瘤壞死，微波消融因可以多次對腫瘤病灶進行移動式消融，逐塊毀損，且手術時間短，消融體積大，是臨床上常用的中晚期肝癌治療方法之一[5]。

原發性肝癌中單發腫瘤結節直徑≤6 cm，或者多發≤4枚，在位置適宜的情況下，Child A或B級可以考慮選定熱消融療法[6]；對于較大的病灶是否采用消融治療目前尚存在一些爭議，根據2022年版原發性肝癌診療指南[7]，對于不適合手術切除的直徑3～7 cm的單發腫瘤或多發腫瘤患者根據病情可采用多種方式聯合治療。本研究中多數是中晚期肝癌患者，平均直徑5 cm左右，基本符合指南要求，但是個別患者病灶直徑偏大，我們選擇了多點多次消融方式。目前對于大肝癌的消融也有報道，一般行姑息性治療，但要注重對腫瘤周邊區的消融和腫瘤內部滋養血管的凝固[8]。

本研究通過觀察微波消融治療中晚期肝癌患者，發現治療后早期AFP明顯下降，并且在早期對中晚期肝癌患者的客觀緩解率和疾病控制率也有積極作用，這與文獻報道結論一致[9]。但對于中晚期肝癌患者來說，因腫瘤的大小、數量及患者耐受程度等原因往往不能一次性達到根治性治療，且肝臟具有雙重血運，腫瘤極易轉移和復發，本研究結果也表明了后期因肝癌的復發和進展，AFP又呈現上升趨勢。因此，減少腫瘤的血供，盡可能保證腫瘤消融壞死，是治療腫瘤、減少復發的關鍵之一。由此可見,作用于血管生成的分子靶向藥物的聯合輔助治療也會越來越被人們關注[10]。

腫瘤生長及轉移的核心，即滋養血管生長的關鍵因素，其和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路有著非常密切的傳導關系[11-13]。相關報道指出，VEGFR-2與肝癌的產生、進展息息相關[13]，阿帕替尼是具有高選擇性的抑制劑，能減少腫瘤內新生血管內皮細胞的遷移和增殖，從而抑制腫瘤生長，為晚期肝癌患者的治療發揮了重要作用[14]。本研究通過觀察微波消融聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者，發現可明顯降低患者AFP，且聯合治療與單純微波消融相比更能有效延長患者無進展生存期；本研究結果表明微波消融聯合阿帕替尼可以抑制腫瘤生長，有效改善中晚期肝癌患者的生存期限和預后，筆者分析微波消融聯合阿帕替尼治療時，因微波熱消融原理可增加腫瘤細胞的通透性，促進藥物的吸收并保持藥效，進而增強靶向藥物的抗腫瘤作用，同時因微波對組織的凝固止血作用，治療期間不需要對阿帕替尼進行停藥,而且微波消融可提高機體免疫力[4]，增加患者對阿帕替尼的耐受性。其次，阿帕替尼可降低腫瘤毛細血管密度，降低腫瘤內部和周圍血流的冷卻作用從而提高微波熱消融效率。

有研究報道阿帕替尼有手足綜合征、高血壓、蛋白尿等副作用，導致部分數患者難以耐受，且晚期肝癌患者多伴有肝硬化，肝臟儲備功能差，對正常劑量阿帕替尼的耐受性差[15]；因此筆者嘗試應用小劑量阿帕替尼聯合治療中晚期肝癌患者，在達到預期療效的同時盡可能減少不良反應的發生。

本研究的局限性：本研究采用超聲造影觀察病灶大小及病灶內血流灌注，除了超聲造影以外，還有其他一些影像學方法如增強CT、多參數MRI等，本研究只采用了超聲造影，單一的超聲造影技術在評價病灶大小和血流灌注上存在一定局限性，在今后的研究中我們要綜合應用上述方法，包括增強CT和多參數MRI技術，比較各自的優勢和劣勢。一般來說微波消融操作完成后往往在消融區邊緣可見平滑的連續環狀樣增強，考慮是病灶周邊的充血反應帶，動脈期消融灶周邊的高增強帶會影響對消融灶周邊殘留部分的觀察，但充血反應帶一般在1個月左右消失[16]。因此，在應用超聲造影評估消融后腫瘤大小時必須注意消融后時間對灌注區域大小的影響，所有病灶需在微波消融后1個月再次行超聲造影判斷病灶局部療效[17]。

超聲引導下微波消融聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者能有效抑制腫瘤生長，提高患者客觀緩解率和疾病控制率，延長患者無進展生存期；能有效控制中晚期肝癌患者的疾病進展，改善其生存期限和預后，療效較為明顯，值得臨床應用和推廣。