光動力療法在病理性瘢痕中的應用

王 瑩，盧夢琪，于 超，云 晴，嚴冬梅，張姣姣，呂 淼，田 燕

(1.河北北方學院，河北 張家口 075000；2.空軍特色醫學中心皮膚科，北京 100142)

引言

光動力療法(Photodynamic Therapy，PDT)是光敏劑在氧和適當光源的作用下，產生一系列光化學、光生物反應生成多種活性氧物質如單線態氧引起靶細胞凋亡或壞死，損傷范圍小。理想PDT的光源波長需與光敏劑的吸收波長相匹配，以滿足光源在病灶組織中的穿透深度[1]。病理性瘢痕是一種累及人體真皮區特有的異常性纖維代謝疾病，以成纖維細胞、膠原等大量結締組織基質在損傷部位的過度產生和沉積為特征[2，3]，不僅影響人的容貌如在關節部位還影響人體功能。目前國際國內對病理性瘢痕均缺乏有效的治療方式，PDT是近年來開始用于治療病理性瘢痕的手段，從細胞學、動物模型均證實PDT能夠抑制成纖維細胞的異常增殖，對病理性瘢痕是一種有前景的治療方式。

1 PDT光源

光敏劑、光和氧分子是PDT的三個基本要素。光源作為三大要素之一在PDT 過程中提供能量以激發光敏劑[4]。因此，光源的波長和照射劑量對于不同病變組織的精準治療至關重要。

PDT常用的光源主要包括寬光譜、激光、發光二極管(Light Emitting Diode，LED)光源。

1.1 寬光譜光源

包括熒光燈、白熾燈、金屬鹵化物燈、氙燈和鈉燈。寬光譜光源的優點是設計簡單、成本低、照明范圍廣[5]，其輻射光譜在(300～1 200 nm)，照光面積大，雖可通過濾光片選擇波長并用光學元件將光束聚焦到特定的區域，但所導致的光能損耗很高[6，7]。

1.2 激光光源

早期臨床采用染料激光器作為光源。染料激光適用于不同光敏劑的多功能光源，但其體積大、維護費用高[7]。氦氖(He-Ne)激光是臨床常用的激光之一，氦氖激光屬于低能量弱激光，可形成生物學效應[8]。

1.3 LED光源

LED自20世紀60年代出現在公眾面前，是一種復雜的半導體，可以將電流轉換成非相干的窄譜光，近年來才作為照明光源。LED波長范圍在247～1 300 nm。覆蓋紫外、紅外、可見光等。LED比激光更安全，峰值功率為毫瓦級，是非熱效應光源，低能量輸出的優勢避免了組織損傷的風險；使用上也更加靈活，可以組合不同波長陣列的光源，照射面積更大；光譜純，可以控制在3 nm之內，無須擔心雜光造成影響；光束窄，可實現精準控光，適用于靶向治療。正是因為LED光源的諸多優勢，皮膚科領域應用越來越廣泛[9，10]。

近年來LED技術的不斷提升，使其無論從發光效率、穩定性還是輸出功率方面都具備滿足不同靶組織所需PDT照光條件的能力[11]。

有研究通過建造皮膚模型及臨床隨機單盲比較連續脈沖方式波長660 nm的LED照射后的生物學變化，結果表明LED照射后I型膠原蛋白合成增加，基質金屬蛋白酶1(Matrix Metalloproteinase-1，MMP-1)表達減少，臨床上大于90%的受試者皮膚粗糙及皺紋深度得以改善。波長660 nm的LED光源可能通過基質金屬蛋白酶對膠原進行調節從而達到嫩膚效果[12]。王玉芝等[13]在探索66名患者LED-PDT治療鮮紅斑痣的療效中，以血卟啉單甲醚為光敏劑使用照光功率密度為80～100 mW/cm2、照射時間為20～30 min，66例患者均接受一次LED-PDT治療，結果得出LED光源PDT治療鮮紅斑痣安全性高且療效明確。

2 PDT治療病理性瘢痕的機制

2.1 PDT對成纖維細胞的影響

成纖維細胞的異常增殖是病理性瘢痕形成的主要原因。研究表明，PDT可以抑制成纖維細胞的增殖。鐘俊波等[14]以5-氨基酮戊酸(ALA)為光敏劑，探討了ALA-PDT對體外瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖的抑制作用。將實驗分為空白對照組、氦氖(He-Ne)激光組、光敏劑ALA組和ALA-PDT組，He-Ne激光的波長為632.8 nm、功率50 mW。單純激光組和光敏劑組無明顯抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖的作用；而ALA-PDT組中，隨激光能量密度和藥物濃度的同時增大，抑制作用逐漸增大。

2.2 PDT對細胞外基質的干預

細胞外基質的異常沉積是病理性瘢痕的主要組織病理學改變之一。TGF-β/Smad 途徑在病理性瘢痕發揮了重要作用。PDT通過抑制該通路實現對細胞外基質的干預。轉化因子β1(TGF-β1)是致纖維化的關鍵細胞因子，有研究表明PDT可通過抑制該通路，從而抑制TGF-β1 mRNA表達，基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMPs)和基質金屬蛋白酶抑制劑(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase，TIMPs)共同調節細胞外基質的產生以及水解。當抑制TGF-β1的活性時TIMP含量也隨之減少，MMPs的表達相對增加，促進了細胞外基質水解[15-18]。

2.3 PDT對血管的影響

血管系統也是PDT的一個靶點，Li等[19]對小鼠內皮細胞在波長690 nm(5 mW/cm2)光照射下孵育15 min，培養時間為100 s。結果表明，PDT可誘導內皮細胞凋亡。更多的研究也都表明PDT可損傷內皮細胞，導致血管功能破壞的觀點。

3 PDT治療病理性瘢痕的臨床研究及采用的光源

Bruscino等[20]以波長為632 nm的非相干紅光處理病灶；(Aktilite PDT-model CL128?，PhotoCure)的光劑量為37 J/cm2，光強為70～100 mW/cm2，以甲基氨基酮戊酸(Methyl Aminoketovalic Acid，MAL)為光敏劑，對一例多種治療方式無效的面部增生性瘢痕患者使用PDT，每2周一次，共進行三次治療。三次治療后瘢痕部位明顯軟化，體積縮小。隨訪一年并未復發。

Yan等[21]為了增加光敏劑的滲透率，嘗試用兩種不同的預處理方式對下頜部位增生性痤瘡瘢痕患者進行了三次PDT，并對光敏劑的濃度進行了預實驗，最終確定實驗參數為10%的ALA溶液，使用波長633 nm紅光LED光源，照射輸出功率80～100 mW/cm2，照射總能量100～120 J/cm2。ALA-PDT聯合微針組患者16例，有效率為93.75%；ALA-PDT聯合二氧化碳點陣激光組患者28例，有效率為100%。ALA-PDT聯合微針和ALA-PDT聯合激光組在一次治療以后，已經顯現出對血管分布、色澤的改善作用，并且隨著治療次數的增加，這種效果變得更加明顯。

陳黎等[22]使用波長635 nm的LED光源，照射20 min(80 mW/cm2)。將96例瘢痕疙瘩患者隨機分為PDT治療組49例和激素對照組47例。治療有效并且隨訪結果顯示，糖皮質激素組治療后1個月瘢痕疙瘩患者的VSS評分繼續下降，但在3個月后已不再發揮作用。ALA-PDT組患者瘢痕疙瘩的VSS評分在治療后1個月、3個月及6個月仍呈進行性下降，提示PDT對瘢痕疙瘩的抑制作用比糖皮質激素組持久。

綜上所述，光動力治療中光源的選擇至關重要，其中能發射600～700 nm波長的LED光源是PDT常用的光源[11]。病理性瘢痕在臨床工作中是一種復發率極高的疾病，目前基礎學證明，PDT可以干預到病理性瘢痕形成的各個發病因素；現有的臨床研究顯示，光動力治療病理性瘢痕有著明確的效果，且隨著治療次數的增加、效果更明顯，對瘢痕的抑制作用也較持久且復發率低。