偏頭痛與腦卒中關系研究進展

李若菲，吳明華

偏頭痛是臨床常見的神經系統疾病，在全球范圍內大約10億人患此疾病［1］。2016年全球疾病傷害負擔和危險因素研究認為偏頭痛是世界范圍內主要的致殘原因之一［2］。大約90%偏頭痛病人的首次發作在50歲之前，其病情的特點為反復發作的一側或雙側中度至重度搏動性頭痛，伴畏光或胃腸道癥狀。除此之外，也可能伴有神經系統癥狀，如眩暈、認知功能障礙等［3］。大約1∕3的偏頭痛病人伴有先兆癥狀，主要包括視覺異常、感覺障礙、語言或運動癥狀等，視覺異常是最常見的先兆癥狀，此類偏頭痛被稱為先兆性偏頭痛（MA），否則稱為無先兆偏頭痛（MO）。

腦卒中作為神經系統最嚴重的疾病之一，是全球第二大致死和第三大致殘原因，大量研究數據表明，腦卒中的患病人數、死亡率及其造成的社會經濟負擔呈逐年上升趨勢［4］。盡管偏頭痛與腦卒中在患病人群特點、危險因素、臨床癥狀、治療方案及臨床結局等方面有諸多不同之處，然而，越來越多的研究證據表明兩者間有密切關系。

偏頭痛與腦卒中均為神經血管性疾病，大量流行病學調查表明兩者存在相關性［5］。偏頭痛尤其是先兆性偏頭痛與腦卒中關系密切，兩者之間共同的發病機制包括遺傳因素、血液高凝狀態、卵圓孔未閉造成的反常栓塞及大動脈解剖結構異常等［6］。因此，在研究過程中，除了考慮到偏頭痛本身造成的個人及社會負擔，其潛在的腦卒中發病風險也應成為研究對象。目前雖有闡述兩者關系的報道，但還是存在諸多未完全明確之處。本研究旨在從兩者相關流行病學證據、偏頭痛作為腦卒中的危險因素、卵圓孔未閉引起的偏頭痛相關性青年缺血性腦卒中、偏頭痛性腦梗死、偏頭痛相關卒中模擬病以及臨床治療及意義等方面入手，以期明確兩者相關性，為臨床診治提供理論依據。

1 從流行病學判斷二者關系

有研究估計，美國人群中偏頭痛的發病率約為12%，而全球的患病率更高，約為14.4%，其中2.5%的發作性偏頭痛會進展為慢性偏頭痛［7］?！读~刀》發表的一項報道表明，腦卒中作為全球第二大死亡原因，是導致全球DALYs（傷殘調整壽命年）的第二大常見病因（1.164億），相比于1990年（9 530萬）有所增加［8］。而偏頭痛與腦卒中密切相關，兩者均為神經血管性疾病。早在1975年，一項有關青年女性腦卒中的回顧性病例對照研究提出，偏頭痛導致腦卒中的相對危險度（RR）為2.0［9］。流行病學調查表明，先兆性偏頭痛病人發生缺血性腦卒中的風險相較正常人大約增加1倍，對于年齡小于45歲且偏頭痛發作頻繁的女性，發病風險更高。但對于無先兆性偏頭痛病人，風險并無明顯增加［10］。另有研究表明，在先兆性偏頭痛女性中，若同時存在吸煙及口服避孕藥史，其腦梗死的發病率將高出7倍［11］。因此，兩者的關聯在沒有其他常見危險因素的年輕女性中更為突出［12］。

2 偏頭痛作為腦卒中的危險因素

近年來偏頭痛，特別是先兆性偏頭痛被認為是腦卒中的危險因素，尤其是在無高血壓、糖尿病和心房顫動等傳統腦卒中危險因素的人群中［13］。大量研究認為偏頭痛，尤其是先兆性偏頭痛會顯著增加缺血性卒中的發病風險［14］。2017年的一項病例對照研究表明，先兆性偏頭痛僅對于女性而言是缺血性腦卒中的危險因素，而在男性中不是［15］。但是目前沒有確鑿的證據顯示偏頭痛發作的嚴重程度與缺血性卒中的發病風險存在相關性。也有研究顯示偏頭痛能夠增加50%出血性腦卒中的發病風險，其發病機制可能為血管壁的破壞，以及偏頭痛相關的血管功能障礙與出血性腦卒中其他危險因素的協同作用［16-17］。

3 卵圓孔未閉引起偏頭痛相關性青年缺血性腦卒中

發病年齡小于50歲的腦卒中被稱為青年缺血性腦卒中，這類病人占腦卒中總人數的10%～15%［18］。青年缺血性腦卒中病人常伴有先兆性偏頭痛病史。Abanoz等［15］針對青年腦卒中的危險因素進行研究，發現其發病與吸煙、高血壓、糖尿病、體質量指數（BMI）等并無任何關系，但證實了偏頭痛是腦卒中的獨立危險因素。也有相關研究表明，對于偏頭痛相關的青年缺血性腦卒中，動脈粥樣硬化也不構成危險因素。而對于先兆性偏頭痛，高凝狀態、卵圓孔未閉、心房顫動等則在青年腦卒中發病中起到重要作用，其中最常見的病因是卵圓孔未閉［19-22］。

卵圓孔未閉（PFO）是一種臨床常見的由于房間隔發育異常的先天性心臟病。根據尸檢及超聲心動圖，大約20%～25%的人有卵圓孔未閉，而在青年缺血性卒中病人中發病率達45%［23］。研究發現，卵圓孔未閉會增加右向左分流的發病率［24］，當右心房的壓力高于左心房使得卵圓孔活瓣開放，右心房的血液可經過未閉的卵圓孔進入左心房，外周靜脈系統的栓子可通過此途徑轉移至動脈系統，造成反常栓塞，引起缺血性腦卒中。早在1998年就有研究者提出，與正常健康對照組（16%）相比，右向左分流在先兆性偏頭痛病人中發生率（41%）更高，且與年輕卒中病人右向左分流發病率（35%）相當。因此，研究認為有先兆性偏頭痛的青年性缺血性腦卒病人，需篩查是否存在右向左分流［25］。而與無先兆的偏頭痛相比，PFO與先兆性偏頭痛具有更高相關性，但具體機制尚無定論［26］，其可能的機制包括以下兩點：①來自靜脈系統的亞臨床血栓及代謝產物經未閉的卵圓孔進入體循環，通過血腦屏障后對腦血管產生刺激；②由于PFO引起的血液分流產生短暫性缺氧導致腦部出現微梗死灶，兩者均可能造成偏頭痛［27］。研究表明，與有腦卒中和偏頭痛病史的病人相比，PFO的發病率遠高于無病史的病人，發病率分別為31.6%和6.8%，且前者的平均年齡低于后者（分別為63.4歲和70.9歲）［28］。所以，在青年偏頭痛病人出現腦卒中時，應考慮是否存在卵圓孔未閉。

在治療方面，盡管研究表明，PFO封堵術可以作為腦卒中的二級預防［29］，但尚無明確的證據表明PFO封堵術可以作為偏頭痛的常規治療方法，目前暫無差異有統計學意義的隨機對照試驗證實，與藥物治療相比，PFO封堵術能減輕偏頭痛癥狀［30-31］。然而，有研究通過對3個隨機對照試驗共484例病人進行薈萃分析，顯示與常規藥物治療組相比，PFO封堵術對先兆性偏頭痛病人，每月偏頭痛發作次數的減少更加顯著［標準均值差（SMD）=0.86，95%CI：（0.07，1.65），P=0.01］［32］。因此，PFO封堵術對于偏頭痛及缺血性腦卒中是否是有效的治療及預防手段，還需更大量樣本、更長時間隨訪研究進行證實。

4 偏頭痛性腦梗死

偏頭痛可以直接引起急性腦梗死的發生，在國際頭痛學會頭痛疾病分類第3版（ICHD-3）中，偏頭痛性腦梗死多發生在年輕女性中，其診斷標準為：①有先兆偏頭痛病人當前發作除一種或更多先兆癥狀持續超過60 min外，與以前典型發作相同；②神經影像學（電子計算機斷層掃描或磁共振成像）顯示相關區域缺血性梗死灶；③除外其他腦梗死原因［33］。其臨床癥狀主要是異常暗點或偏盲。偏頭痛性腦梗死的具體發病機制尚未完全闡明，可能包括：①伴視覺先兆的偏頭痛性腦梗死主要發生在后循環，有研究認為可能與偏頭痛發作時，大腦后動脈血管出現短暫狹窄或痙攣，引發局部缺血，導致腦梗死發生［34-35］；②皮層擴散抑制（CSD）：皮層擴散抑制被認為是與偏頭痛相關的電生理事件，當CDS造成去極化，誘導局部基質金屬蛋白酶（MMP）釋放，而MMP能誘發腦梗死，同時釋放大量炎性因子，炎性因子反過來上調MMP的表達，兩者聯合造成血腦屏障破壞，最終使神經細胞發生不可逆損傷［36］；③有研究在先兆性偏頭痛病人體內中發現血管內皮細胞損傷標志物，血管內皮細胞受損將加速動脈粥樣硬化斑塊形成，導致腦梗死發生［37］。有意思的是，2017年一項平均隨訪時間為7.5年的調查顯示，出院時67%的偏頭痛性腦梗死病人改良Rankin評分量表（mRS）評分良好（0～2分），73%的病人6個月隨訪時的mRS評分為良好，80%的病人最后一次隨訪的結果為良好，且47%的病人神經功能最終完全恢復，而所有病人均未復發。同時，平均每月偏頭痛發作次數由偏頭痛性腦梗死發病前的35次降至2次，因此，該研究表明偏頭痛性腦梗死病人的腦卒中復發率較低，并且不會隨時間的推移而增加，不僅如此，偏頭痛的發作頻率在腦梗死發作后顯著降低［38］。但其具體機制尚未可知。

5 偏頭痛相關卒中模擬病

卒中模擬?。⊿M）是指一類在發病初期，病人的臨床癥狀及體征類似腦卒中，但經詳細評估后，最終被證實并非腦卒中或短暫性腦缺血發作的疾病。大約有25%疑診為腦卒中的病人最終被診斷為SM［39］，包括偏頭痛、顱腦占位性病變及癲癇等。先兆性偏頭痛常常表現出神經功能缺損癥狀，與急性缺血性腦卒中極為相似，特別是出現先兆癥狀而無頭痛，如偏癱型偏頭痛，其先兆癥狀為單側肢體活動不利，可以發生在偏頭痛發作之前、同時或之后，主要癥狀持續不超過1 h，能自行緩解且不留后遺癥。偏癱型偏頭痛在急性發作期和急性腦卒中突發肢體無力的癥狀相似，臨床往往被誤診而帶來不必要的治療［40］。此外，即使病人存在偏頭痛的病史，由于常規的影像檢查不具有特異性，發作時不能排除腦卒中的可能。而且偏頭痛占卒中模擬病的具體比例并不明確。Park等［41］整理了十年的醫療記錄，發現在卒中模擬病的病人中有先兆偏頭痛僅占2.7%，而2018年的一項系統綜述卻表明有先兆偏頭痛病人占卒中模擬病病人的12%［42］，由此可見兩者的鑒別診斷在臨床上存在一定難度。

急性缺血性卒中與卒中模擬病的鑒別診斷要點主要包括流行病學、局灶性神經功能發作持續時間及影像學等。例如，流行病學方面卒中模擬病在年輕人群中更多見，尤其是小于50歲的人群，缺血性腦卒中病人多具有代謝性疾病的危險因素。磁共振成像對于腦卒中和先兆性偏頭痛，尤其是偏癱型偏頭痛的鑒別診斷有重要的臨床價值，尤其是磁共振灌注加權成像（PWI）技術。在一項大樣本研究中，對接受過磁共振成像檢查疑似腦卒中的1 850例病人進行回顧性分析，其中20例病人最終被診斷為先兆性偏頭痛（1.08%），其中70%（14∕20）的病人在PWI成像上表現出腦灌注不足，并且分布區域大于1個血管分布區，這是與缺血性腦卒中成像最大的不同。同時，偏頭痛病人癥狀發作時，PWI成像上灌注異常范圍并不僅限于與癥狀相關的相關責任區域［43-44］。除此之外，磁共振灌注成像動脈自旋標記技術（ASL）在診斷中也有一定價值，ASL作為無須注射造影劑的無創檢查，能夠在早期顯示血管的灌注情況。2019年Antonucci、Yazdani［45］報道了1例疑似急性腦梗死入院的老年女性，病人發病前曾出現短暫頭痛，磁共振擴散加權成像圖像及CT血管造影均未顯示缺血性改變，而在ASL上出現右側大腦中動脈區域增加的腦血流量，影像定位與發病癥狀相符，最終該病人被診斷為偏癱型偏頭痛。因此動脈自旋標記技術可能會在未來成為兩者鑒別診斷的重要工具。

6 從臨床治療判斷二者關系

偏頭痛與腦卒中有一定的相關性，由于兩者均可能嚴重降低病人生活質量，加重社會負擔，其診斷、預防及治療在有重大臨床意義。首先是兩者的鑒別診斷，其中先兆性偏頭痛發作往往呈進展性，而腦卒中則是急性起?。?0］。同時，PWI、ASL等影像學技術也可以在其中得到應用。其次對于偏頭痛病人腦卒中的一級預防雖無指南或共識，但對于45歲以下有先兆偏頭痛的女性，應強烈建議其戒煙，并行替口服避孕藥替代治療（特別是含雌激素類）［46-47］。治療方面，有研究認為麥角胺類及曲普坦類藥物可能導致血管收縮，盡管尚無證據表明此類藥物會增加腦卒中風險，但理論上仍存在可能性，因此腦卒中、冠脈疾病等高危病人仍應避免使用［10］。而非甾體類抗炎藥能夠降低腦卒中的發生風險［48］。阿司匹林對預防偏頭痛及降低發作頻率有一定作用，但最優劑量尚不明確［49］。若50歲以上的偏頭痛病人出現視覺先兆，則須進行全面的神經系統及影像學檢查，一旦發現動脈粥樣硬化證據，應先予小劑量的阿司匹林預防急性血管疾病的發生［50］。

頻繁發作的偏頭痛與腦卒中發病相關，但目前尚無針對偏頭痛病人腦梗死的一級預防指南。因此，未來研究應探究相關病理生理機制，著眼于預防偏頭痛發作，同時降低偏頭痛相關性腦卒中的發病風險，制定指南或共識，為臨床診療提供理論依據。