多納非尼聯合HAIC和信迪利單抗治療伴下腔靜脈癌栓的肝細胞癌并完全緩解一例

張偉，高煒，劉晨，劉瀟濛，張欽

原發性肝癌是全球第6大常見的癌癥，也是癌癥相關死亡的第3大原因，每年新增約90.6萬例，死亡83萬例［1］。我國每年新發43.1萬例，居所有惡性腫瘤新發病例數的第5位；死亡41.2萬例，居所有惡性腫瘤所致死亡病例數的第2位［2］。原發性肝癌中90%是肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）。伴有下腔靜脈或右心房癌栓的患者占所有HCC病例的3.8%［3］；其中，伴有大血管癌栓患者的中位生存期不足5個月，下腔靜脈癌栓患者往往死于心力衰竭、布加綜合征、肺栓塞等［4］。外科手術作為肝癌合并下腔靜脈癌栓的主要治療方法之一，往往需要體外循環支持，因此手術難度和風險非常高［5］。介入和放療也是重要的局部治療手段，并且隨著靶向治療、免疫治療的出現，肝癌合并下腔靜脈癌栓的治療手段日益豐富［6-7］。聯合經皮經肝動脈化療栓塞術（TACE）和靶向免疫治療可以在肝癌合并下腔靜脈癌栓患者中取得療效［8］，顯著提高肝癌的客觀緩解率（ORR）和手術切除率。我中心針對晚期和不可切除肝癌設計了多納非尼聯合肝動脈灌注化療（HAIC）和免疫治療的單中心Ⅱ期單臂臨床試驗（注冊號：NCT05166772）并通過了本院倫理委員會審批（審批號：E20210872），初步數據總結取得了較高的ORR和轉化手術切除率。本文首次報道1例HCC合并下腔靜脈癌栓的患者，接受HAIC聯合多納非尼和信迪利單抗成功縮小腫瘤及癌栓并接受手術切除后獲得了病理學完全緩解，現報告如下。

1 病例報告

患者 男，55歲。主因體檢發現肝占位性病變1周，于2022年4月16日入我院。患者于2022年4月9日外院體檢超聲發現肝左葉占位，考慮肝癌。進一步行上腹部增強CT檢查提示肝左葉巨大腫物，直徑7.8 cm，考慮肝癌，伴下腔靜脈、肝左靜脈及分支癌栓。患者主訴：自發病以來，飲食及睡眠可，大小便正常，體質量無明顯減輕；乙型肝炎病史10年，無高血壓、糖尿病、心臟病史，無食物、藥物過敏史，無外傷及手術史，無肝炎及肝癌家族史。入院后開始口服恩替卡韋抗病毒治療。體檢無特殊陽性發現。腹平軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊。未見蜘蛛痣及肝掌，雙下肢不腫。實驗室檢查：甲胎蛋白（AFP）233μg/L，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）488.6 AU/L。乙型肝炎小三陽，HBV DNA定量220 IU/mL，總膽紅素7.8μmol/L，直接膽紅素4.1μmol/L；凝血酶原時間（PT）12.8 s。肝功能Child-Pugh評分5分，A級，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0分。影像學檢查：4月21日上腹增強MRI提示肝左葉巨大肝癌（7.8 cm）伴下腔靜脈、肝左靜脈及分支癌栓。次日上腹彩超示肝左葉巨大腫物，考慮肝癌、肝硬化。行肝穿刺，病理結果為HCC。診斷：HCC（BCLC C期，CNLCⅢa期）；乙型肝炎；肝硬化。患者符合臨床試驗入組條件，行HAIC（FOLFOX4）聯合多納非尼（100 mg/片，2次/d，2片/次）及信迪利單抗（200 mg靜脈滴注，3周1次）。然后分別于5月、6月、7月再次入院治療3個周期。8月9日復查上腹部增強MRI提示腫瘤明顯縮小，腫瘤直徑從7.8 cm縮小至4.5 cm，按照RECIST v1.1標準，腫瘤縮小42.3%，達到部分緩解（PR）；下腔靜脈癌栓也明顯縮小，直徑從5.6 cm縮小至2.2 cm，同時下腔靜脈管腔狹窄程度從90%縮小至40%，癌栓內部無強化。按照mRECIST標準，腫瘤動脈期病灶無強化，達到影像學完全緩解（CR），見圖1。治療期間AFP持續降低。8月9日復查AFP降至正常（3.2μg/L，正常值范圍0~7μg/L），PIVKA-Ⅱ降至41.76 AU/L（正常值范圍0~40 AU/L）。治療過程中不良反應輕微，輕度手足反應1級，無3~4級不良反應。

Fig.1 MRI features of a patient before and after tumor treatment圖1 患者腫瘤治療前后的MRI影像結果

Fig.2 General observation of liver tumor and abdominal nodule during operation圖2 術中肝臟腫瘤和腹腔結節大體觀察

患者于2022年8月12日手術。術中發現大網膜多發質硬結節，胃竇下方、胰頭及十二指腸前方直徑6 cm腫物，見圖2。為排除種植轉移的可能，術中取多個結節送術中冰凍病理檢查，報告顯示均為炎性結節，考慮藥物治療反應，因此繼續按照原計劃進行手術。采用全肝血流阻斷的方式，將肝上、肝下的下腔靜脈分別阻斷，同時阻斷門靜脈入肝血流后，按照左半肝聯合膽囊切除的方式完整切除肝臟腫瘤，最后切開肝左靜脈和下腔靜脈，將癌栓完整取出，見圖3。術后患者恢復順利，術后第5天拔出腹腔引流管，術后第7天出院。術后病理報告提示：肝細胞癌綜合治療后、左半肝大片壞死及膠原變性、含鐵血黃素沉積，伴大量炎性細胞浸潤；下腔靜脈瘤栓組織內見大量壞死伴炎性細胞浸潤和組織細胞反應，符合治療后反應。達到病理學完全緩解，見圖4。術后2個月復查AFP（4.33μg/L）正常，上腹部增強MRI顯示無復發轉移。

2 討論

2.1 肝癌合并下腔靜脈癌栓的治療方案 下腔靜脈癌栓多由腫瘤經肝靜脈延伸至下腔靜脈甚至右心房，容易引起布加綜合征、心力衰竭。目前認為放療、介入治療、手術切除、系統治療均可作為該類患者的治療手段，其中手術治療效果最佳，但手術往往需要聯合開胸和心臟外科醫生參與，難度高、風險大［9］，術中及術后極易發生氣體栓塞、大出血，甚至猝死，而且術后容易復發轉移。有報道患者術后平均生存期僅為9.8個月［10］。根據《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》，不可切除肝癌分為外科學原因不可切除和腫瘤學原因不可切除，伴有下腔靜脈癌栓的患者屬于BCLC C期和CNLCⅢa期，為腫瘤學原因不可切除，因此應積極采取多模式、高強度的治療，有望通過縮小腫瘤來降低手術風險并增加手術切除機會［11］。而且已有報道肝癌患者經過系統治療后，獲得緩解的患者預后更好［12］。

2.2 HAIC聯合靶向免疫治療的三聯療法 轉化治療方案可以采取系統治療，如靶向聯合免疫治療［13］，也可采取局部治療，如放療、介入治療聯合靶向免疫治療［14］。侖伐替尼單藥在晚期肝癌的ORR高達18.8%［15］。聯合靶向免疫治療可進一步提高ORR，如侖伐替尼和免疫檢查點抑制劑聯合的ORR高達46%［16］；阿帕替尼聯合卡瑞麗珠單抗的ORR達到25.4%［17］；阿替麗珠單抗聯合貝伐珠單抗（T+A方案）的ORR最高達30%［18］；信迪利單抗聯合貝伐珠單抗的ORR達20%［19］。而聯合局部治療（TACE或HAIC或放療）與侖伐替尼和免疫檢查點抑制劑的三聯療法，能夠取得超過60%的ORR，最適合轉化治療［20-22］。目前三聯療法中靶向治療以侖伐替尼為主，國內僅1例多納非尼聯合HAIC和免疫檢查點抑制劑（卡瑞麗珠單抗）的報道［23］，本研究中的方案為國內外首次報道。

2.3 多納非尼聯合HAIC和免疫治療對肝癌合并下腔靜脈癌栓的轉化效果 多納非尼是國產小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制包括血管內皮生長因子受體（VEGFR）/血小板源性生長因子受體（PDGFR）/Raf蛋白激酶等多個靶點，相比對照組，索拉非尼可顯著延長患者生存期，同時具有不良反應少的優點［24］。聯合多納非尼、HAIC治療和信迪利單抗的單臂Ⅱ期臨床試驗為該方案的唯一注冊臨床研究。本例患者為肝癌合并下腔靜脈癌栓并接近右心房，通過該方案的治療，下腔靜脈癌栓和腫瘤體積均明顯縮小，達到影像學部分緩解后，成功施行手術切除，術后病理顯示腫瘤和癌栓均達到病理學完全緩解。該病例轉化手術的成功進一步證明了多納非尼聯合HAIC和免疫檢查點抑制劑的三聯方案對肝癌合并下腔靜脈癌栓患者的有效性和安全性。但本例患者未做基于二代測序的基因檢測，比如腫瘤突變負荷、錯配修復缺陷、PD-L1并未檢測，因此不清楚PD-L1陽性是否可以預測聯合治療的療效。

Fig.3 During the operation the left liver and tumor were removed by whole hepatic vascular exclusion technique and tumor thrombus was resected completely圖3 術中采用全肝血流阻斷技術切除左半肝及腫瘤并完整取出癌栓

Fig.4 Pathological changes after operation圖4 術后病理情況

總之，對于合并下腔靜脈癌栓的肝癌患者，采用積極的多納非尼聯合HAIC和信迪利單抗的三聯方案后轉化手術是可行的。未來仍需要大樣本的隨機對照和前瞻性臨床數據做進一步驗證。