炔雌醇環丙孕酮聯合來曲唑治療PCOS合并不孕癥的臨床研究

梅金枝

（信陽市人民醫院婦產科，河南 信陽 464100）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌代謝異常疾病，是以生殖障礙、內分泌異常、代謝紊亂和精神問題為特征的一組臨床綜合征。多囊卵巢綜合征不僅影響患者的生育力，還對其孕期、遠期及子代的健康造成影響。多囊卵巢綜合征的病因尚未完全闡明，目前認為多囊卵巢綜合征的發病可能是一種復雜的多基因功能障礙，主要與遺傳因素及環境因素相關。PCOS不及時治療會嚴重影響患者卵巢功能，導致閉經、不孕發生，損害其身心健康與生活質量[1]。

目前，臨床治療原則以恢復月經、恢復排卵，改善性激素水平為主。炔雌醇環丙孕酮是一種含有炔雌醇、醋酸環丙孕酮的復發制劑，可調劑PCOS患者性激素水平、改善月經不調癥狀及恢復卵巢排卵功能[2]。但單一應用炔雌醇環丙孕酮實現促排卵及受孕受限。來曲唑可阻斷雄性激素轉為雌性激素，起到調節機體內分泌功能的效果，有助于患者卵泡發育和排卵[3]。鑒于此，本研究將探討炔雌醇環丙孕酮片聯合來曲唑治療PCOS不孕患者效果，為提高臨床療效提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年10月期間在本院就診的94例PCOS合并不孕癥患者作為研究對象。納入標準：PCOS符合《多囊卵巢綜合征診治內分泌專家共識》[4]中的診斷標準，且經影像學、血清激素檢查證實；經B超檢查可見雙側輸卵管通暢，子宮正常；無避孕性生活至少12 m而未孕，且存在妊娠意愿。排除標準：由于配偶精子異常無法受孕；合并心肝等重要器官功能障礙；入院前3 m 內有使用激素史者；存在其他嚴重婦科疾病。

以隨機數字表法分為兩組，各47例。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。對照組不孕時間2-4 y，平均2.86±0.32 y；年齡22-40歲，平均年齡29.54±3.50歲；觀察組不孕時間2-4 y，平均2.84±0.35 y；年齡23-39歲，平均年齡29.31±3.42歲。兩組一般資料比較（P＞0.05），有可對比性。

1.2 方法

所有患者均接受月經周期調節、胰島素調節、生活方式干預、誘發排卵等對癥綜合治療。在此基礎上，兩組采用不同的治療方法。

對照組行炔雌醇環丙孕酮治療：患者于經期第5 d，口服炔雌醇環丙孕酮片（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20140114，規格：炔雌醇0.035 mg，醋酸環丙孕酮2 mg），1片·次-1，1次·d-1，連續治療21 d為1個療程，間隔1 w后，進行下一個療程，連續用藥3個療程。

觀察組在對照組的基礎上給予來曲唑治療：患者于經期第5 d開始口服來曲唑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H19991001，規格：2.5 mg），2.5 mg·次-1，1次·d-1，連續治療21 d為1個療程，下個療程從下 m經周期第5 d開始，持續用藥3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 性激素水平

于治療前后采集兩組患者靜脈血5 mL，以2500 r?min-1離心15 min（離心半徑15 cm）取血清，采用酶聯免疫吸附法測定促卵泡生成激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）水平。

1.3.2 卵巢體積及優勢卵泡數

于治療前后，采用超聲監測卵巢體積及優勢卵泡數（優勢卵泡：直徑大小超過10 mm，而不超過18 mm）。

1.3.3 排卵及妊娠情況

隨訪患者3 m，B超檢查患者排卵、妊娠情況。

1.3.4 不良反應

記錄治療期間惡心嘔吐、乳房觸痛、陰道分泌物異常等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行數據處理，計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±SD）表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗；計數資料以例或率（%和n）表示，以χ2檢驗；雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 炔雌醇環丙孕酮聯合來曲唑治療改善性激素水平

治療前，兩組FSH、LH、E2對比無顯著差異（P＞0.05）；治療3個療程后兩組患者FSH均顯著升高，LH、E2均顯著降低，且觀察組改善得更顯著（P＜0.05），見表1。

表1 性激素水平對比（±SD，n=47）

表1 性激素水平對比（±SD，n=47）

注：與對照組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05。

時間 組別 FSH(U·L-1) LH(IU·L-1) E2(pmol·L-1)治療前 觀察組 3.42±0.44 13.34±1.32 383.36±22.72對照組 3.44±0.42 13.45±1.18 380.42±23.14治療后 觀察組 4.82±0.43*# 9.22±1.24*# 192.44±20.18*#對照組 4.54±0.45# 10.04±1.15# 205.75±19.24#

2.2 炔雌醇環丙孕酮聯合來曲唑治療改善卵巢體積及優勢卵泡數

治療前，兩組卵巢體積及優勢卵泡數比較無顯著差異（P＞0.05）。治療3個療程后，兩組卵巢體積均比治療前顯著減少，優勢卵泡數均比治療前顯著增多，且觀察組改善效果更優（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組卵巢體積及優勢卵泡數比較（±SD，n=47）

表2 兩組卵巢體積及優勢卵泡數比較（±SD，n=47）

注：與對照組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05。

時間 組別 卵巢體積(cm3) 優勢卵泡數(個)治療前 觀察組 13.76±2.46 6.38±1.13對照組 13.62±2.51 6.43±1.09治療后 觀察組 10.25±2.42*# 15.68±1.48*#對照組 11.43±2.35* 14.12±1.55*

2.3 炔雌醇環丙孕酮聯合來曲唑治療改善排卵及妊娠情況

與對照組比較，觀察組的排卵率、妊娠率更高（P＜0.05），見表3。

表3 排卵率、妊娠率對比（n（%），n=47）

2.4 炔雌醇環丙孕酮聯合來曲唑治療降低不良反應發生率

治療期間，觀察組發生1例惡心嘔吐，1例乳房觸痛，1例陰道分泌物異常，總發生率為6.38%（3/47）；對照組發生1例惡心嘔吐，1例陰道分泌物異常，總發生率為4.26%（2/47）兩組對比差異無統計學意義（χ2=0.213，P=0.645）。

3 討論

臨床治療PCOS不孕原則主要改善卵巢內分泌功能、促排卵，多采用藥物治療。炔雌醇環丙孕酮片主要由炔雌醇、醋酸環丙孕酮制成的復方藥劑，臨床常用于PCOS不孕患者性激素調節及促排卵治療中[2]。但部分患者癥狀較重，單一應用難以滿足患者的妊娠需求。來曲唑在阻斷雄性激素轉化為雌性激素也可發揮較好效果，促使卵泡發育，有助于排卵及妊娠[3]。

本研究結果顯示，觀察組治療后FSH高于對照組，LH、E2低于對照組。原因在于，炔雌醇環丙孕酮中的炔雌醇可調節下丘腦、垂體的反饋，促進性腺激素分泌，刺激垂體釋放、合成FSH，還可提高性激素結合球蛋白水平，降低循環中游離雄激素的含量，抑制卵巢雄激素分泌。醋酸環丙孕酮是一種17羥孕酮類衍生物，抗雄激素活性高，可抑制垂體LH的異常分泌，還可與雄激素受體進行競爭性拮抗，發揮阻斷雄激素的作用，調節E2、LH水平[5]。來曲唑以離子鍵形式與患者雄激素中的鐵離子完成可逆性結合，可將患者雄激素轉化為雌激素，降低E2水平，拮抗雌激素對下丘腦-垂體的負反饋，調節FSH及LH水平。

本研究結果還顯示，治療3個療程，與對照組比較，觀察組卵巢體積小，優勢卵泡數多，且排卵率、妊娠率均更高。分析原因：炔雌醇環丙孕酮片在反射性抑制下丘腦分泌LH的同時，可增加性激素結合蛋白水平，強化受精卵著床、排卵反應，提高排卵率、妊娠率。來曲唑可發揮中樞性作用，抑制卵巢內雄激素轉化成E2對下丘腦和垂體的負反饋作用，增加垂體Gn分泌，增加優勢卵泡數。同時來曲唑可抑制芳香酶，對刺激I型胰島素樣生長因子和其他自分泌的表達效果顯著，增強卵巢對性激素的反應性，使得卵巢、卵泡發育獲得足夠刺激，增加優勢卵泡數，有利于受精卵著床、提高妊娠率。本研究兩組不良反應發生率無顯著差異，表明聯合用藥方案不增加不良反應。

綜上所述，炔雌醇環丙孕酮聯合來曲唑治療PCOS合并不孕癥可調節性激素水平，改善卵巢功能，促進排卵，提高妊娠率。