羅沙司他治療血液透析患者腎性貧血的有效性和安全性Meta分析

李家青，楊晴，袁敦祿，黃晶晶，常青，聶靜雯，周竹，李青*

貧血是慢性腎臟病（CKD）患者常見的臨床表現之一，也是腎臟疾病的主要并發癥。主要病因是腎功能受損導致促紅細胞生成素（EPO）的產生絕對或相對不足［1］。貧血會影響CKD患者的生命質量［2］，加速CKD進展為終末期腎?。‥SRD）并增加患者死亡風險［3-4］。根據中國臨床試驗數據，CKD患者特別是維持性透析患者的貧血患病率可高達91.6%～98.2%，明顯高于普通人群［5］。紅細胞生成刺激劑（ESAs）主要成分是重組人紅細胞生成素（rHuEPO），是目前改善腎性貧血的有效藥物。

腎臟血液供應豐富，對氧合作用變化極其敏感，低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）是一種新研制的治療腎性貧血的口服藥物，正是通過氧合作用的變化調節EPO的產生，達到糾正貧血的作用［6］。羅沙司他（FG-4592）是中國國家藥品監督管理局批準并上市的首個HIF-PHI藥物，為治療腎性貧血提供了一種替代方案。但對羅沙司他的應用缺乏規范，包括初始治療時機、預后、不良反應等研究報道較少。因此，本研究進行了一項Meta分析來回顧和評估羅沙司他治療血液透析患者腎性貧血的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 使用自由詞結合主題詞的方式檢索PubMed、FMRS、萬方數據知識服務平臺獲取相關文獻。檢索時間為建庫至2022-01-19。中文檢索詞：（羅沙司他OR低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑）AND（腎替代治療OR血液透析）AND（慢性腎臟病OR終末期腎?。〢ND（貧血OR腎性貧血）；英文檢索 詞：（roxadustat OR FG-4592 OR HIF-PHI）AND（hemodialysis OR dialysis-dependent）AND（kidney disease OR chronic kidney disease OR End-stage renal disease）AND（anemia OR renal anemia）。此外，追溯納入文獻的參考文獻并檢索ClinicalTrials.gov獲取相關信息。

1.2 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）；（2）維持性血液透析患者透析齡≥3個月；（3）干預措施：試驗組使用羅沙司他，對照組使用EPO；（4）結局指標：包括血紅蛋白、血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力、鐵調素、不良事件（adverse events，AEs）中至少一項。

1.3 文獻排除標準 （1）動物實驗、案例報告和藥理學研究；（2）未使用羅沙司他；（3）重復發表的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取 根據納入和排除標準，兩名研究者獨立對文獻進行了認真閱讀，提取資料，進行文獻質量評價。使用CONSORT 2010標準化信息表評估了原始報告的全文和補充材料，若存在不一致的地方由第3位研究者來評判。

從每個試驗項目中提取的資料包括基線資料〔第一作者、發表年份、國家、國家臨床試驗標識號（NCT）、單中心/多中心、臨床研究階段、樣本量、性別、年齡〕、治療方案（基線血紅蛋白、干預措施、羅沙司他劑量、干預時間）、結局指標（血紅蛋白、血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力、鐵調素和AEs）。確定符合條件的文獻后，將數據輸入相關軟件進行分析。

1.5 文獻質量評價 所有納入的RCT的偏倚風險采用Cochrane協作網的工具進行評估［7-8］。搜索ClinicalTrials.gov注冊表，獲取相關研究的注冊信息。由兩名研究者分別獨立對納入文獻進行質量評價，評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者及受試者實施盲法、對結果測評者實施盲法、結局指標數據的完整性、選擇性報告的可能性、其他偏倚來源7個方面。按照上述標準評定，文獻質量分為3類：（1）完全符合標準或部分符合但發生偏倚的可能性??；（2）部分符合標準，發生偏倚的可能性為中度；（3）完全不符合標準。本研究納入文獻質量為（1）和（2）的文獻。評價如遇分歧討論解決，必要時與第三名研究者商議。

1.6 統計學方法 采用Review Manager（Revman）5.3軟件進行統計學分析。連續變量采用標準差（MD）表示，二分類變量采用相對風險比（RR）表示，所有分析計算95%CI。首先進行異質性檢驗，若納入的研究異質性較低（I2<50%且P>0.1），采用固定效應模型進行Meta分析；若納入的研究異質性較高（I2≥50%且P≤0.1），采用隨機效應模型進行Meta分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 最初從數據庫中檢索獲取文獻535篇，查重后得到文獻337篇。其后，兩名研究者獨立對文題和摘要進行篩選，剔除文獻307篇。然后，對剩下的30項RCT認真進行全文研讀后排除文獻25篇，最終納入5篇［9-13］文獻，包括6項RCT。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Flowchart of the identification of eligible studies

2.2 納入研究的文章基本情況 本研究納入研究均為多中心RCT，其中Ⅲ期臨床研究3項［9-11］，Ⅱ期臨床研究3項［12-13］；共納入血液透析患者901例，其中試驗組患者549例口服羅沙司他，對照組患者352例注射ESAs。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況Table 1 Characteristics of studies included in meta-analysis

2.3 納入文獻的偏倚風險評估 納入的研究項目中，AKIZAWA等［9］的研究是一項多中心、雙盲、隨機對照研究，而CHEN等［11-12］的2項研究為開放標簽、隨機的臨床對照研究，PROVENZANO等［13］的研究是多中心、隨機、開放標簽的臨床對照研究。這6項RCT都運用了隨機序列，研究結果均是完整的，沒有選擇性偏倚的報道（圖2）。

圖2 納入文獻的風險偏倚評價Figure 2 Risk of bias summary for included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 對血紅蛋白的影響 6項［9-13］研究比較了羅沙司他與ESAs對血液透析患者血紅蛋白的影響，各研究間存在統計學異質性（I2=99%，P<0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組血紅蛋白水平比較，差異無統計學意義〔MD=0.47，95%CI（-0.08，1.01），P=0.09〕，見圖3。

圖3 羅沙司他與ESAs對血紅蛋白影響的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving hemoglobin level

2.4.2 對血清鐵的影響 6項［9-13］研究比較了羅沙司他與ESAs對血液透析患者血清鐵的影響，各研究間存在統計學異質性（I2=60%，P=0.03），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組血清鐵水平高于對照組，差異有統計學意義〔MD=2.49，95%CI（0.82，4.16），P=0.004〕，見圖4。

圖4 羅沙司他與ESAs對血清鐵影響的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving serum iron level

2.4.3 對鐵蛋白的影響 6項［9-13］研究比較了羅沙司他和ESAs對血液透析患者鐵蛋白水平的影響，各研究間存在統計學異質性（I2=57%，P=0.04），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組鐵蛋白水平比較，差異無統計學意義〔MD=-6.85，95%CI（-43.46，29.75），P=0.71〕，見圖5。

圖5 羅沙司他與ESAs對鐵蛋白影響的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving ferritin level

2.4.4 對轉鐵蛋白的影響 4項［9-12］研究比較了羅沙司他與ESAs對血液透析患者轉鐵蛋白的影響，各研究間存在統計學異質性（I2=81%，P=0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組轉鐵蛋白水平高于對照組，差異有統計學意義〔MD=0.31，95%CI（0.17，0.44），P<0.000 01〕，見圖6。

圖6 羅沙司他與ESAs對轉鐵蛋白影響的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving transferrin level

2.4.5 對轉鐵蛋白飽和度的影響 6項［9-13］研究比較了羅沙司他與ESAs對血液透析患者轉鐵蛋白飽和度的影響，各研究間存在統計學異質性（I2=91%，P<0.000 01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組轉鐵蛋白飽和度比較，差異無統計學意義〔MD=5.31，95%CI（-1.35，11.97），P=0.12〕，見圖7。

圖7 羅沙司他與ESAs對轉鐵蛋白飽和度影響的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving transferrin saturation

2.4.6 對總鐵結合力的影響 5項［9，11-13］研究比較了羅沙司他與ESAs對血液透析患者總鐵結合力的影響，各研究間存在統計學異質性（I2=80%，P=0.000 5），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組總鐵結合力水平高于對照組，差異有統計學意義〔MD=7.51，95%CI（5.01，10.01），P<0.000 01〕，見圖8。

圖8 羅沙司他與ESAs對總鐵結合力影響的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving total iron-binding capacity

2.4.7 對鐵調素的影響 6項［9-13］研究比較了羅沙司他與ESAs對血液透析患者鐵調素的影響，各研究間存在統計學異質性（I2=64%，P=0.02），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組鐵調素水平比較，差異無統計學意義〔MD=-14.18，95%CI（-34.22，5.86），P=0.17〕，見圖9。

圖9 羅沙司他與ESAs對鐵調素影響的森林圖Figure 9 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving hepcidin

2.4.8 AEs 5項［9-13］研究比較了羅沙司他與ESAs在血液透析患者治療期間AEs的發生率，包括：總的AEs、藥物相關嚴重不良事件（serious adverse events，SAEs）、胃腸道AEs和感染事件。各研究間總的AEs發生率無統計學異質性（I2=49%，P=0.1），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組總的AEs發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.10，95%CI（0.99，1.22），P=0.07〕，見圖10。

圖10 羅沙司他與ESAs總的不良事件發生率比較森林圖Figure 10 Forest plot for comparison the overall incidence of adverse events related to roxadustat and erythropoiesis stimulating agents

各研究在藥物相關SAEs（I2=0，P=0.87）、胃腸道AEs（I2=21%，P=0.28）和感染事件（I2=0，P=0.97）發生率上無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組藥物相關SAEs〔RR=1.30，95%CI（0.82，2.07），P=0.27）〕、胃腸道AEs〔RR=1.27，95%CI（0.86，1.88），P=0.24〕、感染事件〔RR=1.13，95%CI（0.89，1.44），P=0.32〕發生率比較，差異無統計學意義，見圖11～13。

圖11 羅沙司他與ESAs藥物相關嚴重不良事件發生率比較森林圖Figure 11 Forest plot for comparison of incidence of serious adverse events related to roxadustat and erythropoiesis stimulating agents

圖12 羅沙司他與ESAs胃腸道不良事件發生率比較森林圖Figure 12 Forest plot for comparison the incidence of gastrointestinal disorders related to roxadustat and erythropoiesis stimulating agents

圖13 羅沙司他與ESAs感染事件發生率比較森林圖Figure 13 Forest plot for comparison of infection incidence related to roxadustat and erythropoiesis stimulating agents

3 討論

在血液透析患者中腎性貧血發病率高，但是知曉率和控制率低［14］，據我國血液凈化病例信息登記系統數據顯示［15］，血液透析的患者在治療前血紅蛋白>100 g/L的不足67%。由于腎損傷導致EPO減少，而且在同等程度的貧血和缺氧刺激下，CKD患者EPO生成量低于非CKD患者。此外，炎癥狀態、繼發性甲狀旁腺功能亢進和尿毒癥均可導致EPO活性下降［16］。不少臨床指南建議CKD患者應定期進行貧血評估［17-18］。目前糾正腎性貧血的藥物主要有ESAs和鐵劑，對比兩者療效的研究報道也較多，而羅沙司他作為較新的糾正腎性貧血藥物，目前應用缺乏規范。

EPO是一種酸性糖蛋白，由肽鏈和碳鏈組成，肽鏈由4個糖鏈以二硫鍵連接165個氨基酸，形成4個穩定的α-螺旋結構［19］。ESAs作用機制為補充機體缺乏的EPO，但是ESAs需要皮下或靜脈注射，給患者居家治療帶來不便。此外，感染和炎癥易導致ESAs療效降低，而增加ESAs劑量會增加心腦血管事件、血栓形成、血壓升高和卒中的風險［20-21］?？诜F劑可能會導致患者的胃腸道不適，靜脈注射大劑量鐵劑可能會引起嚴重的過敏反應、氧化應激、心血管疾病、感染等AEs，而且頻繁靜脈注射會導致患者的依從性降低［22］。缺氧是刺激EPO合成和釋放的主要因素，這一過程受缺氧誘導因子（HIF）的調控［23］。HIF-PHI通過抑制低氧誘導因子-脯氨酸羥化酶，進而調控HIF信號通路下游靶基因的轉錄和表達，使體內HIF水平穩定，從而激活EPO基因表達，促進EPO生成達到糾正貧血的目的。羅沙司他是第二代口服的HIF-PHI，率先在中國上市，多個臨床試驗證實羅沙司他對糾正腎性貧血有效［9-13］。

Meta分析結果顯示，在提高血清鐵、轉鐵蛋白和總鐵結合力水平方面羅沙司他均優于ESAs，即改善鐵代謝指標方面優于ESAs。有動物實驗也提示，HIFPHI增加了鐵的吸收，提高了血清鐵水平［24］，本研究與其一致。有研究發現CKD患者隨著缺鐵程度加重，鐵調素水平會隨之升高，羅沙司他可以有效下調鐵調素水平，增加鐵的利用率，即改善鐵的吸收、轉運和利用［25］，最終降低鐵劑的需求量和促進EPO的形成，達到糾正貧血的目的，為治療腎性貧血的用藥選擇開辟了新途徑［26］。

還有研究發現相較ESAs，羅沙司他受炎癥的影響較小［27］。AKIZAWA等［9］的研究亦指出當超敏C反應蛋白>3 mg/L時，要維持同等水平的血紅蛋白，需加大ESAs的劑量，而羅沙司他則不受炎癥狀態的影響，不必調整用藥劑量。但是，在納入的6項RCT中僅此一項研究描述了此觀點，所以炎癥狀態因素沒有納入此次Meta分析中。此外相較ESAs，羅沙司他為口服給藥方式，避免了皮下注射或靜脈注射的疼痛和恐懼感，患者治療依從性較高［28］。而本研究中，羅沙司他與ESAs對鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度和鐵調素水平的影響無統計學差異。

本研究通過Meta分析為臨床醫生提供了羅沙司他治療維持性血液透析患者腎性貧血的有效性和安全性的證據。與ESAs相比，羅沙司他可提高血清鐵、轉鐵蛋白和總鐵結合力水平，即改善鐵代謝相關指標優于ESAs。兩組AEs發生率比較無統計學差異，但其長期療效和安全性需要進一步探討。本研究也存在一些局限性：（1）只納入了維持性血液透析患者的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，不包括非透析患者。（2）只納入了有可用結果的RCT，未來期待長期、大樣本、高質量的RCT為羅沙司他的臨床應用提供依據。

作者貢獻：李家青負責研究的實施與可行性分析、文章的修訂和審校；楊晴、袁敦祿、常青和聶靜雯負責資料收集與整理分類；黃晶晶負責數據分析和統計學處理；周竹負責監督管理和結果的分析與解釋；李青負責文章的構思與設計、論文撰寫，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。