以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方治療急性胃腸炎的Meta分析*

閆 賀 龔卓之 劉 濤

（中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102）

急性腸胃炎（AGE）是消化系統(tǒng)一種常見的疾病，多發(fā)生在夏秋季，具有高流行性以及高發(fā)病率的特點(diǎn)，國外發(fā)病率約為0.9次/（人·年）［1-2］，國內(nèi)約0.56次/（人·年）［3］。此病多由細(xì)菌或病毒感染所致，其中病毒感染是全球范圍內(nèi)引起急性胃腸炎的主要病因［4-5］。病毒可通過已感染者的食物、排泄物或氣溶膠等進(jìn)行傳播［6］，從而引起胃腸道黏膜急性炎癥性改變，以腹瀉、惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，可伴有全身酸痛、乏力，嚴(yán)重者會出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)紊亂、休克等。常規(guī)的西醫(yī)治療采用止瀉、補(bǔ)液、抗感染，對于緩解臨床癥狀尚可，但是存在不良反應(yīng)較多的情況。且抗生素的頻繁使用導(dǎo)致耐藥率不斷升高，所以常規(guī)治療并非最佳方案。經(jīng)過大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療胃腸道疾病安全性較高，可以彌補(bǔ)上述不足之處。本病歸屬于中醫(yī)的“泄瀉”范疇。《素問·太陰陽明論篇》［7］講“飲食不節(jié)，起居不時者，陰受之……陰受之則入五臟……下為飧泄”，說明以外感六淫或飲食內(nèi)傷為泄瀉病因。《景岳全書·泄瀉》［8］言“泄瀉之本，無不由脾胃”，強(qiáng)調(diào)泄瀉病機(jī)根本在于脾胃，脾胃受損，升降失調(diào)，濁清不分，大腸傳導(dǎo)失司則為泄瀉。經(jīng)方葛根芩連湯是治療急性胃腸炎的臨床常用方，現(xiàn)為綜合評估葛根芩連湯的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為今后中醫(yī)藥治療急性胃腸炎提供可靠的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）確診急性腸胃炎；2）研究中明確給出診斷標(biāo)準(zhǔn)、受試者的基線信息；3）干預(yù)措施，治療組以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方的中藥治療或者葛根芩連湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對照組均予常規(guī)西藥進(jìn)行治療；4）主要結(jié)局為臨床總有效率，次要結(jié)局為臨床癥狀改善時間（包括腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、發(fā)熱等）以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非隨機(jī)對照研究；2）研究對象為兒童的隨機(jī)對照研究；3）綜述、動物實(shí)驗(yàn)、會議文獻(xiàn)、名家經(jīng)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)予以剔除。

1.2 檢索策略

全面檢索中文數(shù)據(jù)庫［中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫］和英文數(shù)據(jù)庫（Cochrane Library、Embase、PubMed），中文檢索詞為“急性胃腸炎”“急性腸胃炎”“急性腸炎”“葛根芩連湯”，檢索式為：（主題詞=葛根芩連湯）AND（主題=急性腸胃炎+急性胃腸炎+急性腸炎）。英文檢索以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，檢索詞為“acute gastroenteritis”“acute enteritis”“Gegen Qinlian Decoction”“traditional Chinese medicine”，檢索式為：（（（acute gastroenteritis）OR（acute enteritis））AND（Gegen Qinlian Decoction））AND（traditional Chinese medicine）。時限為建庫至2022年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

應(yīng)用文獻(xiàn)管理軟件EndnoteX9進(jìn)行重復(fù)文獻(xiàn)剔除，再由2名研究人員按照制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選。判定為初步納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，完全符合標(biāo)準(zhǔn)的研究納入最終的薈萃分析，存在異議的文獻(xiàn)由兩人協(xié)商處理或者交由第三人進(jìn)行判斷。對確定納入的文獻(xiàn)進(jìn)行信息及數(shù)據(jù)提取，包括作者姓名、出版時間、干預(yù)措施、樣本量、基線特征、結(jié)局指標(biāo)等Meta分析中會用到的數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評價與統(tǒng)計(jì)分析

質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)分析均用RevMan5.4軟件完成。根據(jù)Cochrane手冊所提供的7個維度的偏倚來源，對隨機(jī)序列產(chǎn)生的方式、是否存在分配隱藏、盲法實(shí)施方式、數(shù)據(jù)完整性等方面進(jìn)行評價。

研究中的臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況等計(jì)量資料用相對危險度（RR）表示合并后的效應(yīng)量。臨床癥狀改善時間等連續(xù)變量根據(jù)計(jì)量單位是否相同選用均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示合并后的效應(yīng)量，并計(jì)算95%的置信區(qū)間。使用卡方檢驗(yàn)對納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行判斷，根據(jù)得出的I2值確定效應(yīng)模型，若I2＜50%則表明納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%則表明納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較大，需用隨機(jī)效應(yīng)模型，并采用逐篇剔除的方式進(jìn)行敏感性分析，探討異質(zhì)性的可能來源并判定最終結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)局指標(biāo)不適合做Meta分析的可作描述性分析。最后均采用森林圖表示分析結(jié)果，漏斗圖表示潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索得到以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方治療急性胃腸炎的研究中文文獻(xiàn)共計(jì)162篇，英文文獻(xiàn)9篇。導(dǎo)入EndnoteX9軟件進(jìn)行重復(fù)文獻(xiàn)識別，剔除55篇重復(fù)文獻(xiàn)。閱讀題目和摘要剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)余52篇，再進(jìn)行全文閱讀判定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終得到可納入文獻(xiàn)共計(jì)19篇。詳細(xì)見流程圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本信息

見表1。共納入19篇文獻(xiàn)，共涉及1 940名參與者，其中試驗(yàn)組998人，對照組937人。所納入的研究均有明確的西醫(yī)/中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，共涉及兩種干預(yù)措施的比較，一種為葛根芩連湯加味與常規(guī)西藥組的對比，另一種為葛根芩連湯聯(lián)合西藥與常規(guī)西藥的對比。有17個研究的療程均為3 d。所有文獻(xiàn)均報告了臨床有效率。共9篇文獻(xiàn)報告了臨床癥狀改善時間，其中7篇報告了腹痛的改善時間，9篇報告了腹瀉的改善時間，8篇報告了惡心嘔吐的改善時間，6篇報告了發(fā)熱的改善時間。8篇文獻(xiàn)提及不良事件的發(fā)生情況。3篇文獻(xiàn)提及炎癥因子的變化情況，詳情見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 質(zhì)量評價

所納入的文獻(xiàn)中均未報告詳細(xì)的試驗(yàn)方案及實(shí)施過程，是否涉及分配隱藏均未從得知。4篇文獻(xiàn)［9，16，18，21］用到的是隨機(jī)數(shù)字表法，13篇［10-11，13-15，17，19，22-27］文字描述隨機(jī)但未提及具體實(shí)施方法，1篇［9］報告病例脫落5例，5篇［10-11，15，17，23］僅報告了部分結(jié)局指標(biāo)差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未報告具體數(shù)據(jù)。全部納入文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)有選擇報告偏倚及其他偏倚。具體風(fēng)險偏倚評估見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 納入的所有研究均報告了臨床總有效率，按照干預(yù)方式的不同進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性分析得到葛根芩連湯加減的中藥組對比常規(guī)西藥組，各研究之間具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.63），故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果：葛根芩連湯加減中藥組對比常規(guī)西藥顯示出更高的臨床有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.16，95%CI［1.10，1.21］，P＜0.05）；葛根芩連湯聯(lián)合西藥組對比常規(guī)西藥組，組間異質(zhì)性較小（I2=23%，P=0.24），同樣選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果：葛根芩連湯聯(lián)合西藥組對比常規(guī)西藥組臨床有效率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.20，95%CI［1.14，1.27］，P＜0.05）。詳見圖3。

圖3 臨床總有效率森林圖

2.4.2 惡心嘔吐 兩種干預(yù)方式共計(jì)有6個研究［9，18-20，24，26］給出惡心嘔吐改善時間的具體數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究間異質(zhì)性較大（I2=82%，P＜0.05），遂采取逐個剔除的方式進(jìn)行敏感性分析，剔除曹晶晶［20］的研究后異質(zhì)性大幅降低（I2=53%，P=0.07），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果：以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方的中藥治療方法在惡心嘔吐改善時間上短于常規(guī)西藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-9.16，95%CI［-9.55，-8.78］，P＜0.05），見圖4。

圖4 臨床癥狀（惡心嘔吐）改善時間森林圖

2.4.3 腹瀉 腹瀉為急性胃腸炎最常見的臨床表現(xiàn)，共9篇文獻(xiàn)［9，18-21，24-27］給出腹瀉改善時間的具體數(shù)據(jù)。經(jīng)異質(zhì)性檢查發(fā)現(xiàn)各個研究間存在較大異質(zhì)性（I2=88%，P=0.007），剔除鄒志強(qiáng)［24］的研究后進(jìn)行分析（I2=64%，P=0.007）。結(jié)果：以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方的中藥治療方法在腹瀉改善時間上短于常規(guī)西藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-4.79，95%CI［-5.19，-4.38］，P＜0.05）。見圖5。

圖5 臨床癥狀（腹瀉）改善時間森林圖

2.4.4 腹痛 7篇文獻(xiàn)［9，18-20，24，26-27］給出腹瀉改善時間的具體數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢查發(fā)現(xiàn)潘以豐［26］的研究存在較大異質(zhì)性（I2=78%，P=0.000 1），遂剔除后進(jìn)行分析（I2=66%，P=0.01）。結(jié)果：以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方的中藥治療方法在腹痛改善時間上短于常規(guī)西藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-8.51，95%CI［-8.72，-8.30］，P＜0.05）。詳見圖6。

圖6 臨床癥狀（腹痛）改善時間森林圖

2.4.5 發(fā)熱 有6個研究［18-21，24-25］把發(fā)熱這一臨床癥狀作為觀察指標(biāo)，存在較大異質(zhì)性（I2=90%，P＜0.000 01），但在敏感性分析中發(fā)現(xiàn)，逐一剔除每個研究對最終結(jié)果影響不大，說明結(jié)果較穩(wěn)定，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果：以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方的中藥治療方法在發(fā)熱改善時間上短于常規(guī)西藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-6.69，95%CI［-6.93，-6.44］，P＜0.05）。詳見圖7。

圖7 臨床癥狀（發(fā)熱）改善時間森林圖

2.4.6 炎癥因子變化情況 共3個研究［15，18，26］檢測了炎癥因子的變化，涉及的血清炎癥因子分別有：白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子（TNF-α）。由于研究數(shù)量太少無法進(jìn)行Meta分析。3個研究結(jié)果都表明以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方的中藥治療可降低炎癥因子水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在這19個研究中，共有8個研究［10，12-13，16，18，20，22-23］報告了不良反應(yīng)發(fā)生。對這8篇文獻(xiàn)提供的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得到I2=0%，P=0.49，各研究之間無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果：以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方的中藥治療組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于常規(guī)西藥治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.35，95%CI［0.19，0.66］）。詳見圖8。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生情況森林圖

2.4.8 發(fā)表偏倚分析 對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，所納入的19個研究按照干預(yù)方式分為兩個亞組，共同繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估，結(jié)果兩個亞組的漏斗圖均顯示出一定的不對稱性，考慮存在一定的發(fā)表偏倚。見圖9。

圖9 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

3.1 本研究的意義

急性腸胃炎的常規(guī)治療會選用喹諾酮類抗生素、β-內(nèi)酰胺類抗生素或者大環(huán)內(nèi)酯類廣譜抗生素，優(yōu)點(diǎn)在于作用時間長且用藥次數(shù)少，但是由于臨床使用的規(guī)范性不強(qiáng)，抗生素的頻繁應(yīng)用導(dǎo)致病菌的耐藥性逐步提高，使得醫(yī)療難度大大增加［28-29］。而實(shí)際上，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，只有10%～30%的急性腹瀉患者需要使用抗生素［30-31］，亦有作為輔助治療的藥物如益生菌、蒙脫石散、消旋卡多曲、鋅等可用于改善急性胃腸炎的腹瀉癥狀和持續(xù)時間，但只有部分學(xué)者進(jìn)行了療效評估的臨床試驗(yàn)，因此尋找治療急性胃腸炎的更優(yōu)方案，減少抗生素的使用，更有效地縮短急性胃腸炎癥狀的緩解時間尤為重要。經(jīng)過大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯療效顯著，此方出自《傷寒論》［32］第34條“太陽病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止。脈促者，表未解也，喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之”。方由葛根、黃芩、黃連、甘草組成，具有解表清里之功。以葛根為君藥，其性味甘、辛而涼，歸脾胃經(jīng)，輕清升發(fā)，有解表退熱、升陽止瀉之用；以苦寒之黃芩、黃連為臣，有清熱燥濕、厚腸止痢之效；最后加炙甘草以調(diào)和諸藥，共達(dá)外疏內(nèi)清、表里兼治之意。原方只此4味藥，藥簡效宏。現(xiàn)代藥理學(xué)有研究［33］分析揭示了該方可通過作用于炎癥反應(yīng)相關(guān)靶點(diǎn)（JUN、IL-6、NF-κB等）和信號通路（Toll樣受體、TNF、MAPK、HIF-1、VEGF等）發(fā)揮其功效。亦有相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其解熱抗菌［34］、抗炎止瀉［35］的功用。但以往研究并未對葛根芩連湯治療急性胃腸炎的臨床療效進(jìn)行分析，所以本研究基于已發(fā)表的葛根芩連湯治療急性胃腸炎的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析得出結(jié)論，結(jié)果顯示葛根芩連湯對于急性腸胃炎的臨床療效、癥狀改善時間、降低炎癥因子水平、不良事件發(fā)生率等均優(yōu)于甲磺酸左氧氟沙星、阿奇霉素片、蒙脫石散等常規(guī)西藥治療，可作為臨床用藥的更佳選擇，值得推廣應(yīng)用。同時本研究結(jié)果可以為未來葛根芩連湯進(jìn)行丸劑、散劑、口服液等中成藥的新藥研發(fā)提供理論支持。

3.2 本研究的局限性

1）方法學(xué)質(zhì)量較低。高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)證據(jù)需要科學(xué)的方法學(xué)設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的實(shí)施過程、正確的數(shù)據(jù)處理以及規(guī)范的研究報告。但本研究所納入的文獻(xiàn)中均未提供詳細(xì)的試驗(yàn)方案，大部分僅字面表述隨機(jī)，無法判定實(shí)施的過程中是否存在分配隱藏而產(chǎn)生選擇偏倚。非盲法難以控制信息偏倚的產(chǎn)生，尤其是對主觀評價的結(jié)局指標(biāo)會產(chǎn)生一定程度的影響。這些都會使研究的內(nèi)部真實(shí)性降低，從而無法獲得良好的外推性，影響臨床實(shí)際推廣。2）納入標(biāo)準(zhǔn)本身存在局限。納入的都是成年人，對兒童急性胃腸炎效果未知；研究的地區(qū)均為中國，所以地區(qū)、種族等因素對最終結(jié)果的影響未知；干預(yù)方式均為以葛根芩連湯為基礎(chǔ)方聯(lián)合中藥加減或西藥，得出的結(jié)論包含了部分混雜因素的影響，單獨(dú)使用葛根芩連湯的臨床療效未知。3）評價標(biāo)準(zhǔn)難以得到公認(rèn)。一方面，本研究的主要結(jié)局指標(biāo)是臨床總有效率（分為：顯效、有效、無效），這種定性評價的判定標(biāo)準(zhǔn)比較寬泛，易受研究者主觀判斷的影響。另一方面，臨床癥狀改善時間等次要結(jié)局指標(biāo)比較片面化，無法反映中醫(yī)整體觀念的特色。4）漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，只基于已發(fā)表的陽性結(jié)果進(jìn)行匯總分析可能會夸大臨床療效。

綜上，葛根芩連湯治療急性胃腸炎臨床效果顯著且安全性高。鑒于以上局限性，該結(jié)論還需通過高質(zhì)量的RCTs進(jìn)行驗(yàn)證，也可以通過干預(yù)性的真實(shí)世界研究（RWS）進(jìn)行驗(yàn)證，RWS不僅可以彌補(bǔ)RCTs外部真實(shí)性不足的問題，也可以和中醫(yī)藥的理念更貼合，以患者為中心反映整體療效。但無論哪種研究，都需要以科學(xué)規(guī)范的方法學(xué)為指導(dǎo)，以統(tǒng)一公認(rèn)的結(jié)局評價標(biāo)準(zhǔn)為抓手，才能得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。為此可引入核心指標(biāo)集概念構(gòu)建中醫(yī)臨床療效模糊綜合評價方法［36］，解決評價指標(biāo)不一致的問題，為臨床決策提供可靠的醫(yī)學(xué)證據(jù)。