中醫藥治療癌痛用藥規律研究*

張文龍 徐 珊 王長明

（南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023）

癌痛是晚期惡性腫瘤患者的常見癥狀之一。據WHO統計數據，全球每年有600萬人死于癌癥，其中30%～50%的患者有癌痛癥狀，全世界每天至少有500萬癌癥患者忍受著癌痛的折磨［1］。因此，減輕癌痛對于癌癥治療及改善患者生存質量具有重要意義。WHO推薦的三階梯藥物止痛法是目前臨床上首選的治療方法，其中阿片類藥物是控制癌痛的主要用藥，但同時伴有許多不良反應，如便秘、惡心、嘔吐、過度鎮靜和呼吸抑制等［2］。雖然近年來對于癌痛的控制有著很大的改善，但仍有很大一部分患者的癌痛不能得到有效控制。中醫藥治療癌痛有明確的療效，兼有安全、有效、經濟、副作用小等優點，可配合西藥起到減毒增效、增強鎮痛的作用［3-6］。在此，我們搜集了中醫藥治療癌痛方面的文獻，并建立數據庫，探究中藥治療癌痛的用藥規律。

1 中醫對癌痛的認識

中醫學將癌痛歸屬于“痛證”范疇，認為六淫邪毒、七情內傷、正氣虧虛是其病因。各醫家對其病機認識不同，但多歸于氣滯血瘀、痰濁內蘊、濕熱蘊結、經絡閉塞、正氣內虛等，可高度概括為“不榮則痛”和“不通則痛”兩方面。清代唐容川《血證論》指出“瘀血在經絡臟腑之間，則周身作痛”，描述離經之血停滯經脈，氣血不通則痛；《臟氣法時論》有“虛則胸中痛”，認為人體正氣虧虛，不能濡養臟腑從而發生疼痛［6-8］。

1.1 數據收集與挖掘

為了探索中醫藥在治療癌痛方面的研究，筆者以中國知網、萬方數據、維普中文科技期刊全文數據庫、PubMed的文獻資料作為數據的主要來源，以“癌痛”“癌性疼痛”“中藥”“方劑”為檢索詞（時間不限），共檢索到772篇中醫藥治療癌痛的文獻。

1.2 單味中藥在治療癌痛相關文獻中支持度統計與分析

新建立的數據庫中有772篇文獻，共記錄了882條數據。通過統計分析，得到支持度前20的中藥（見表1）。其中支持度排名前10的中藥分別是冰片、乳香、延胡索、沒藥、烏頭、甘草、紅花、當歸、大黃、細辛，支持度從36.53%到16.32%。

表1 數據庫中支持度排名前20的治療癌痛單味中藥

1.3 四氣五味與歸經分析

1.3.1 四氣五味分析 治療癌性疼痛的藥物四氣以溫性藥物最多、寒性藥物為次，五味分類上以苦、甘、辛為主。見表2、表3。

表2 藥物四氣分析

表3 藥物五味分析

1.3.2 藥物歸經分析 歸肝經最多，為197次，其次是肺經113次，脾經110次，胃經104次。見表4。

表4 藥物歸經分析

1.4 藥物功效

在治療癌性疼痛的中藥中，清熱藥使用次數最多，有61次，其次為活血祛瘀藥（40次）、祛風濕藥（32次）、補虛藥（32次）。見表5。

表5 藥物功效分析

1.5 藥物針對的相關人體系統

在中醫對癌性疼痛的治療中，多數不分系統，對大多數腫瘤造成的癌性疼痛均有效，此類方劑有386個。其次是治療肝癌造成的癌性疼痛的方劑，有126個，治療骨轉移癌疼痛的方劑68個。見表6。

表6 藥物針對的相關人體系統分析

1.6 藥物服用方式分析

根據中藥數據庫的分析，了解到中醫對癌性疼痛的治療主要采用外用的治療方式，共有502次，其次是中藥湯劑內服法（329次）、注射法（33次），注射藥物主要是一些中藥生物堿的提取物。見表7。

表7 藥物服用方式

1.7 中藥方劑在治療癌痛相關文獻中支持度統計與分析

我們從治療癌痛中藥方劑的總數據庫中搜索出138條方劑，并進一步統計出頻次排名前10的方劑（表8），其中排名前3位的是身痛逐瘀湯、雙柏散和益腎骨康方，頻次分別為19次、17次、15次，文獻支持度分別為13.77%、12.32%、10.87%。

表8 數據庫中支持度排名前10的治療癌痛中藥方劑

2 中醫藥治療癌痛的臨床經驗總結

一般認為，癌性疼痛的發生與寒邪凝滯、氣滯血瘀、氣機失調、痰飲凝聚、火熱邪毒、正氣欲脫、心脾兩虛、正氣不足等方面的病因病機有關。當治以溫陽散寒、活血通絡、行氣散結、化痰理氣、清熱解毒、收斂固澀、寧心安神、扶正補虛、軟堅散結九大止痛治法［9-10］。

臨床治療癌痛主要以活血化瘀通絡為主，以理氣行滯、清熱解毒、化痰除濕、扶正補虛、鎮靜安神為輔的治療原則。采用辨證論治與辨病相結合、扶正與祛邪相結合、活血化瘀與理氣止痛相結合、內治與外治相結合的治療方法［11］。常用分型有肝郁氣滯型、熱毒內蘊型、瘀血阻滯型，常用柴胡疏肝散、龍膽瀉肝湯、膈下逐瘀湯等方劑進行辨證治療。痛塊靈外用膏、痛塊消巴布劑、祛痛噴霧酊等外用方劑都在臨床上有著極為廣泛的應用。

痛塊靈外用膏由延胡索、烏藥、地鱉蟲、丹參、紅花、乳香、沒藥、徐長卿、血竭、冰片等中藥組成。郝迎旭等［12］選擇中日友好醫院腫瘤科門診及住院的癌痛患者共116例，隨機分為痛塊靈膏治療組83例，強痛定對照組33例。治療組總有效率49.40%，對照組總有效率72.73%。結果表明兩組均對輕中度癌痛有效。

痛塊消巴布劑由延胡索、烏藥、姜黃、自然銅、蒲公英、重樓、白芥子、王不留行、乳香、冰片等藥物組成。萬冬桂等［13］采用同樣的臨床研究方法，選取了65例中日友好醫院腫瘤科住院患者，以痛塊消巴布劑為治療組，以強痛定為對照組進行治療。結果表明痛塊消具有較顯著的緩解率、較長的持續止痛時間，且治療后患者生活質量較高。

祛痛噴霧酊由延胡索、烏藥、土鱉蟲、丹參、紅花、血竭、冰片等組成。李園等［14］首先采用了動物實驗的方法，采用小白鼠醋酸扭體法與小白鼠熱板法，結果表明，本藥能延長小鼠扭體潛伏時間，減少扭體次數，延長熱板法小鼠舔后足時間，顯著減輕疼痛反應。然后采用臨床試驗的方法，選取54例不同疼痛部位的癌痛患者，以強痛定為對照組，得出兩藥對輕中度癌痛有顯著效果，且祛痛噴霧酊對胸痛、脅肋痛效果較好。

3 幾味常用治療癌痛的中藥

3.1 冰片

冰片是一種雙環有機化合物和萜烯衍生物。根據其來源和成分主要分為3種，包括天然冰片、艾片和機制冰片。天然冰片主要成分是右旋龍腦［15］。冰片在中醫藥的應用最早在《本草綱目》上就有記錄。冰片性涼，味辛、苦，歸心、肺經，功效主要為通諸竅、散郁火、去翳明目、消腫止痛［9］。現代分子生物學技術研究發現冰片有鎮痛作用，局部使用冰片可以特異性激活TRPM8來達到鎮痛作用［16］。TRPM8是非選擇性陽離子通道，屬于瞬態受體電位離子通道家族成員，主要在背根神經節中表達［17-18］。冰片所特異激活的TRPM8是一種冷敏感通道，表達在中小直徑神經元，在神經末梢可以分散地支配皮膚、舌、結腸和角膜等［17-19］。TRPM8還可以被低溫、薄荷醇和西西林等激活［16］。此外還有研究發現，冰片可以通過抑制炎癥發揮鎮痛作用［20-21］。結合我們的中醫藥治療癌痛用藥規律研究發現冰片在癌痛治療中最為常用，一般通過煎服其他中藥配伍冰片達到治療癌痛的目的。中醫認為冰片性涼，現代分子生物學認為冰片是冷通道TRPM8的特異性激動劑，我們推測這也是中醫學和現代分子生物學相通的地方。

3.2 烏頭

烏頭的藥用部位主要是栽培種，主根（母根）加工后稱“川烏”，性熱，味辛、苦，歸心、脾、腎經；側根（子根）則稱“附子”，性熱，味辛、甘，歸心、脾、腎經。附子治大汗亡陽，四肢厥逆，霍亂轉筋，脈微欲絕，腎陽衰弱的腰膝冷痛，脘腹冷痛，形寒畏冷，精神不振，以及風寒濕痹，腳氣等癥。川烏治中風，拘攣疼痛，半身不遂，風痰積聚，癲癇等癥［22］。結合中醫藥治療癌痛的用藥規律發現，烏頭在癌痛治療中用藥頻次很高。其主要成分烏頭堿（Aconitine）作為C-19型二萜生物堿，被認為是烏頭屬植物中主要的鎮痛活性成分［23］。有研究認為川烏的鎮痛主要是通過作用Na+通道結合位點激活電壓依賴性Na+通道，使細胞內Na+濃度升高降低電壓梯度，從而抑制突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，抑制疼痛的傳導［22］；也有研究認為川烏也可以通過影響釋放強啡肽激活位于突觸后神經元上的κ-阿片受體和抑制瞬時感受器電位香草酸受體1（TRPV1，熱敏感的離子通道）來實現［24-25］。中醫認為烏頭性熱，現代分子生物學認為烏頭可能抑制熱敏感的離子通道減輕疼痛。通過中醫藥治療癌痛規律研究與現代分子生物研究比較，我們可以找到烏頭中主要治療癌痛的成分，開發新的治療癌痛的藥物。

3.3 乳香

根據我們的中醫藥治療癌痛用藥規律研究發現，乳香在癌痛治療中也較為常用。乳香為橄欖科植物乳香樹及同屬植物皮部滲出的樹脂，性溫，味辛、苦，具有活血止痛，消腫生肌之功效。《本草綱目》云“乳香香竄，入心經，活血定痛，故為癰疽瘡瘍、心腹痛要藥”。《本草求真》云“乳香香竄入心，既能使血宣通而筋自伸，復能入腎溫補，使氣與血互相通活，俾氣不令血阻，血亦不被氣礙，故云功能生血，究皆行氣活血之品耳”［26］。乳香主要成分為大環二萜和五環三萜化合物［27］。筆者研究團隊發現乳香-沒藥水提取液對坐骨神經慢性壓迫模型小鼠引起的疼痛有著明顯的鎮痛作用，并且乳香-沒藥水提液主要通過調節熱敏感通道TRPV1的表達與活性發揮鎮痛作用［28］。

3.4 沒藥

沒藥性平，味辛、苦，歸心、肝、脾經，具有特異的香氣，善于活血止痛、消腫生肌。現代的藥理學研究表明，沒藥的主要化學成分為樹脂、樹膠和揮發油等，且主要化學成分包括揮發油（2.5%～9.0%）、樹脂（25%～35%）、樹膠（57%～65%）［29］。乳香-沒藥經常作為藥對使用，筆者用藥規律研究發現其在治療癌痛上也很常用。乳香、沒藥的協同作用可以使之發揮更明顯的鎮痛作用。

4 討 論

中醫一般認為腫瘤為陰寒證，同樣由腫瘤引起的癌性疼痛的發生機制亦多與陰寒之邪有關，中醫辨證為陰寒凝滯證，當治以溫陽散寒、通絡止痛［10］。同時痰瘀互結、經絡壅塞、氣機失調、氣血津液虧虛、火熱邪毒等均是癌痛發生的病機。在治療上應注意活血祛瘀、扶正補氣、清熱解毒、化痰理氣、行氣散結止痛。

目前臨床上中醫對癌痛的治療理念是中藥外治與內治并重，辨證施治，祛邪扶正。但我們的用藥規律研究發現，中醫治療癌痛仍以外治為主。近年來也出現了中藥提取物注射的方式，比如一些生物堿（苦參堿等）。這可能對傳統中藥與現代醫學的接軌有一定的意義。

本研究數據表明，中醫治療癌痛使用溫性、苦味藥物次數最多。溫性藥在于溫里散寒、補氣助陽、溫經通絡。寒性藥的使用僅次于溫性藥。而寒性藥物作用多在清熱解毒。苦“能泄、能燥、能堅”，具有清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、燥濕、堅陰（瀉火存陰）等作用。一般來講，清熱瀉火、下氣平喘、降逆止嘔、通利大便、清熱燥濕的藥物多具有苦味。苦味藥多用于治熱證、火證、喘咳、嘔惡、便秘、濕證、陰虛火旺等證。通過用藥規律篩選出使用頻次最高的冰片、烏頭等藥物分別可以通過作用于冷、熱敏感的離子通道抑制疼痛。這也對傳統中醫藥與現代醫學的結合有重要意義。

歸經，即藥物作用的定位，就是把藥物的作用與人體的臟腑經絡密切聯系起來，以說明藥物作用對機體某部分的選擇性，從而為臨床辨證用藥提供依據。我們的中藥治療癌痛用藥規律研究發現，中藥治療癌性疼痛的主要藥物歸肝經次數最多，肺經、脾經為次。所用藥物歸屬這些經絡，主要表現為促進血液與津液的運行輸布，氣行則血行，氣滯日久則血瘀。此外，活血化瘀藥大多歸肝經［30］。歸肝經的藥物多具有行氣止痛和化瘀止痛的雙重作用，這說明治療癌痛與肝臟關系密切。同時，在治療癌性疼痛的中藥中，清熱藥使用次數最多，其次為活血祛瘀藥、祛風濕藥、補虛藥。

治療癌痛的高頻次藥物主要功效是祛瘀通絡（如冰片活血止痛，乳香散瘀理氣，延胡索行氣止痛）、溫里散寒（烏頭）、補虛助陽（當歸）。多數中藥止痛成分及作用機制目前尚不明確。在治療癌痛的方劑方面，高頻次的方劑如身痛逐瘀湯、雙柏散，其功效便是活血、祛瘀、通絡；益腎骨康方，主經脈阻滯、腎氣虧損；芍藥甘草湯，主津液受損、陰血不足。上述均與中醫藥治療癌痛的活血通絡、活血祛瘀、清熱解毒等觀念不謀而合。

中藥對癌性疼痛的治療往往不是用一味藥單獨治療，而以方劑形式出現。筆者在中醫藥治療癌痛用藥規律研究中發現，乳香-沒藥、當歸-甘草等對藥組合出現較多。中藥不僅能有效緩解患者疼痛，還能有效減少阿片類藥物帶來的成癮性、腹瀉等不良反應，目前癌痛的治療經常使用中醫藥方和西藥如嗎啡、阿片類藥物結合使用的方式。目前臨床上專治癌痛的藥方不多，大多都是利用活血化瘀、補中益氣、理氣止痛等原理的古方加減。

本文通過中國知網、萬方、維普、PubMed數據庫檢索了中藥治療癌痛的文獻，并通過支持度、四氣五味與歸經、功效、用藥方式等分析，梳理了中醫治療癌痛的相關中藥與方劑，為臨床醫生治療癌痛提供了參考。此外，本文通過探索中醫治療癌痛用藥規律，也為中醫、中藥及中西醫結合研究提供新思路，為中醫藥與現代醫學尋找結合位點。隨著近幾年癌癥治療的進步，許多癌癥患者可以帶瘤生存。為了提高癌癥患者的生活質量，癌痛的藥物研發成為目前研究的熱點。中藥治療癌痛的用藥規律研究，也為治療癌痛的新藥研發提供新思路，可以極大地提高癌痛患者的生活質量。