PCI術(shù)后應(yīng)用益氣復(fù)脈（凍干）對青少年急性心肌梗死患者左心室重構(gòu)及miR-23a水平的影響*

趙新祥 蘇方成 房師榮 李永光

（山東省濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261041）

急性心肌梗死（AMI）是一種病死率較高的心血管疾病，其發(fā)病急、并發(fā)癥多、病情危急，對患者的生命安全造成嚴(yán)重的威脅［1］。隨著社會發(fā)展速度加快和生活水平、生活節(jié)奏的提高，近年來，青少年急性心肌梗死的發(fā)生不斷增加，引起社會和臨床醫(yī)生的密切關(guān)注。據(jù)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，青少年不良生活習(xí)慣、心臟或非傳統(tǒng)冠狀動脈疾病以及免疫系統(tǒng)疾病與急性心梗的發(fā)生密切相關(guān)［2］。目前，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）能夠迅速開通血管，恢復(fù)心肌灌注，改善心功能降低患者死亡率［3］，是臨床治療AMI的首選方案。但PCI術(shù)后心力衰竭的發(fā)生率較高，心室重構(gòu)是AMI后心力衰竭發(fā)生的主要病理學(xué)機(jī)制，與患者的預(yù)后密切相關(guān)，因此減輕或抑制梗死區(qū)心室重構(gòu)將是改善心肌梗死患者預(yù)后的關(guān)鍵［4］。近年研究表明，治療急性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合有較好療效。藥理學(xué)研究顯示，益氣復(fù)脈中的3種成分（紅參、麥冬、五味子）對心血管疾病均有顯著效果［5］，也被廣泛用于治療冠心病。高紅雨等［6］的臨床研究顯示，益氣復(fù)脈注射液能夠有效改善AMI患者PCI后心功能，減輕中醫(yī)證候。近期研究表明，miR-23a與心臟疾病的發(fā)生密切相關(guān)，滕偉［7］研究顯示抑制miR-23a的表達(dá)可以抑制心肌細(xì)胞肥大，miR-23a可能成為心衰的潛在治療靶點。為分析青少年心肌梗死患者PCI術(shù)后輔助應(yīng)用益氣復(fù)脈對左心室重構(gòu)以及miR-23a表達(dá)的影響，筆者總結(jié)青少年心肌梗死患者PCI術(shù)后行益氣復(fù)脈注射液治療前后的臨床資料。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南2019》［8］中報道的急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證符合“氣陰兩虛證”診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要表現(xiàn)為：脈沉細(xì)數(shù)、舌紅苔薄白、心胸疼痛、氣短心悸、倦怠乏力等；年齡13～40歲；首次患?。话l(fā)病24 h內(nèi)入院；在本院進(jìn)行PCI手術(shù)治療。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或者哺乳期女性；嚴(yán)重腎功能不全者；患有精神疾病者；已知對本藥成分過敏患者；急、慢性感染性疾病患者；患有嚴(yán)重的心臟疾病；合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾病患者。

1.2 臨床資料 選取2020年1月至2021年12月于我院行急診PCI治療青少年急性心肌梗死患者52例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組各26例。對照組男性17例，女性9例；年齡13～40歲，平均（26.23±7.75）歲；病發(fā)到入院 3～21 h，平均（8.58±4.49）h；BMI 18.73～27.83 kg/m2，平均（24.58±2.39）kg/m2；心功能分級為Ⅱ級9例，Ⅲ級16例，Ⅳ級1例。觀察組男性19例，女性7例；年齡 14～38歲，平均（25.27±6.42）歲；病發(fā)到入院 4～16 h，平均（9.12±3.44）h；BMI 20.60～28.48 kg/m2，平均（25.04±1.89）kg/m2；心功能分級為Ⅱ級7例，Ⅲ級17例，Ⅳ級2例。兩組臨床資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過濰坊市人民醫(yī)院的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)和倫理委員會審核批準(zhǔn)（2020NL-086-02）。

1.3 治療方法 1）對照組采用常規(guī)的西醫(yī)治療：術(shù)前行靜臥休息、吸氧、清淡飲食等一般治療；PCI術(shù)后行阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療、肝素和低分子量肝素抗凝治療，他汀類藥物降脂，其他并發(fā)癥給予相應(yīng)治療［9］。2）觀察組在此基礎(chǔ)上靜脈注射益氣復(fù)脈（凍干）（天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20060463，規(guī)格0.65 g/瓶），每瓶藥物以500 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解后靜滴，40滴/min，每日1次，每次8瓶，治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）心功能指標(biāo)。使用GE VIVID S6彩色多普勒超聲診斷儀行心臟超聲檢查，在兩組患者行常規(guī)治療后，靜脈注射益氣復(fù)脈前后分別進(jìn)行超聲檢查，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期容積（LVEDV）和左心室收縮末期容積（LVESV）。2）左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。使用GE VIVID S6彩超儀分別連續(xù)測出3個心搏左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、舒張末左室后壁厚度（LVPWT）、舒張末期室間隔厚度（IVST），得出平均值后，采用Deiereux的心室質(zhì)量（LVM）校正公式：LVM（g）=0.8×1.04×［（IVST+LVPWT+LVEDD）3-LVEDD3］+0.6［10］，進(jìn)一步計算左心室質(zhì)量指數(shù)，LVMI（g/m2）=左心室質(zhì)量（LVM）/體表面積（BSA）。3）血清炎癥因子和MMP-9水平檢測。分別采集治療后外周靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，使用人白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、MMP-9試劑盒測定IL-6、TNF-α、MMP-9水平。4）RT-PCR檢測miR-23a相對表達(dá)水平。取兩組患者外周靜脈血清，用TRIzol試劑提取細(xì)胞中總RNA，用Nanodrop2000測定總RNA濃度。用Hifair?ⅢOne Step RT-qPCR SYBR Green Kit進(jìn)行檢測，試劑盒中含有逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA試劑，因此無須單獨逆轉(zhuǎn)錄，miR-23a引物F：CCGCCGGGATCCACGGCGGGCTGGGGTT CC。R：CCGCCGAAGCTTCAGAGCTCAGGGTCGGTT GG。用U6作 內(nèi) 參，引 物 F：GCTTCGGCAGCACATATA CTAAAAT。R：CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT。按照試劑盒說明說進(jìn)行實驗反應(yīng)，檢測結(jié)果用2-ΔΔCT計算方法得出基因的相對表達(dá)水平。5）不良心血管事件發(fā)生率比較。記錄并比較治療后至患者出院6個月后兩組患者再發(fā)心梗、心力衰竭、心絞痛、心律失常的發(fā)生率。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［6］治愈：中醫(yī)證候積分較治療前減少≥90%。顯效：中醫(yī)證候積分較治療前減少≥75%，但＜90%。有效：中醫(yī)證候積分較治療前減少≥50%，但＜75%。無效：中醫(yī)證候積分較治療前減少＜50%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，兩組之間采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用n、%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 見表1。與本組治療前比較，治療后兩組LVEF明顯升高，LVEDV、LVESV明顯降低（P＜0.05）；組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=26）對照組（n=26）時間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）40.17±3.73 53.24±4.16*△39.13±3.19 46.15±4.10*LVEDV（mL）108.58±11.20 90.70±8.04*△109.30±8.54 104.41±5.92*LVESV（mL）58.54±3.81 47.18±3.50*△59.19±4.47 55.14±4.89*

2.2 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較 見表2。治療后兩組LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=26）對照組（n=26）時間治療前治療后治療前治療后LVMI（g/m2）156.55±30.33 74.91±15.83*△153.21±29.66 108.02±23.21*LVEDD（mm）60.42±5.94 47.73±4.91*△59.72±5.68 53.82±5.25*LVPWT（mm）11.31±0.98 8.91±1.05*△11.11±1.05 10.20±0.95*IVST（mm）10.72±1.02 8.03±1.17*△10.68±1.19 8.82±0.87*

2.3 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α、MMP-9及miR-23a相對表達(dá)水平比較 見表3。治療后兩組IL-6、TNF-α、MMP-9水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組水平都低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α、MMP-9及miR-23a相對表達(dá)水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α、MMP-9及miR-23a相對表達(dá)水平比較（±s）

組別觀察組（n=26）對照組（n=26）時間治療前治療后治療前治療后IL-6（ng/L）3.05±0.32 1.95±0.22*△3.16±0.28 2.23±0.25*TNF-α（ng/L）9.45±0.97 5.02±0.57*△9.56±0.84 6.88±0.73*MMP-9（ng/mL）262.58±25.43 154.98±16.03*△261.26±29.85 194.13±15.26*miR-23a 1.10±0.13 0.41±0.06*△1.03±0.12 0.71±0.09*

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。觀察組臨床愈顯率有高于對照組的趨勢，但因樣本量限制，未做統(tǒng)計學(xué)處理。

表4 兩組臨床療效比較（n）

2.5 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較 見表5。觀察組發(fā)生率有高于對照組的趨勢，因樣本量限制，未做統(tǒng)計學(xué)處理。

表5 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較（n）

3 討論

研究表明，用于治療AMI的PCI手術(shù)雖然可以有效降低患者死亡率，但并不能降低術(shù)后心衰的發(fā)生率［11］。AMI后心肌衰竭的主要原因是心室重構(gòu)，心室重構(gòu)是指AMI后心室發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，進(jìn)而出現(xiàn)左心室擴(kuò)大、左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF降低等異常［12］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AMI后心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展機(jī)制主要有：1）炎癥免疫反應(yīng)，過度和長期的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡、壞死，非梗死區(qū)心肌細(xì)胞發(fā)生代償性肥大、纖維化增加，使心功能惡化，更易導(dǎo)致心衰。2）細(xì)胞外基質(zhì)變化，AMI后，大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）從缺血心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞合成產(chǎn)生，導(dǎo)致胞外基質(zhì)降解，心肌纖維化加重，室壁變薄，心臟收縮功能進(jìn)一步減弱，加重心室重構(gòu)，發(fā)生心衰［13］。3）神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是影響心室重構(gòu)的主要激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)。AMI后，持續(xù)的SNS興奮會激活凋亡通路，促進(jìn)心肌纖維化［9］，還可介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ引起心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)心肌肥大和纖維化，增加心室重構(gòu)，引起心衰［4］。中醫(yī)認(rèn)為AMI以氣陰兩虛、陰陽兩虛為病機(jī)之本，而痰濁、瘀血、火熱、水邪等為病機(jī)之標(biāo)。臨床上行PCI術(shù)可以快速疏導(dǎo)病理產(chǎn)物治標(biāo)，但病機(jī)之本未得到解決［14］，患者后期發(fā)生再心梗的概率較大。因此，本研究在PCI手術(shù)結(jié)合常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，對患者聯(lián)合使用中成藥益氣復(fù)脈注射液，中醫(yī)證候療效結(jié)果顯示，觀察組臨床愈顯率高于對照組，提示益氣復(fù)脈注射液對PCI術(shù)后氣陰兩虛證候有明顯的改善作用。

益氣復(fù)脈注射液主要成分為麥冬、紅參、五味子，具有斂陰止汗，使氣復(fù)津生，益氣養(yǎng)陰之效［15］。藥理學(xué)研究顯示，紅參具有抗疲勞、增加機(jī)體免疫力的作用；麥冬具有抗缺氧，緩解心絞痛，心律失常的作用；五味子有鎮(zhèn)靜、保肝、擴(kuò)血管作用，能夠改善心肌功能。紅參、麥冬和五味子都含有多種生物活性成分，3藥聯(lián)合能夠增加心肌收縮力、改善心肌細(xì)胞的氧化代謝和能量平衡，從而達(dá)到改善心功能的效果［16］。臨床上，中西藥聯(lián)合使用效果優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，能明顯改善患者心功能及炎癥反應(yīng)［17］。本研究觀察益氣復(fù)脈聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療手段的臨床效果，結(jié)果顯示，觀察組的心功能指標(biāo)LVEF均較對照組顯著升高，LVEDV、LVESV較對照組顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。心室重構(gòu)指標(biāo)LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI均較對照組顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示行益氣復(fù)脈治療可以有效地提升心功能，抑制心室重構(gòu)。同時，觀察組IL-6、TNF-α、MMP-9水平及不良心血管事件發(fā)生率均較對照組明顯降低，結(jié)合以上可推測，益氣復(fù)脈注射液可以通過降低患者炎癥水平和基質(zhì)降解改善AMI后心室重構(gòu)，提高患者預(yù)后。但由于青少年心肌梗死患者相對較少，本研究的患者數(shù)量較少，因此后期還需要擴(kuò)大研究數(shù)量，為結(jié)果增加強(qiáng)有力的證據(jù)。

近幾年的研究顯示，miR-23a在機(jī)體各種生理和病理過程中具有調(diào)控作用，同時miR-23a與心臟病變的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠動脈粥樣硬化模型和臨床冠狀動脈粥樣硬化心臟病患者血清中，miR-23a顯著升高［18］，提示miR-23a可能成為冠心病的潛在生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠心肌組織比較，缺血/再灌注大鼠心肌組織中miR-23a上調(diào)表達(dá)［19］。滕偉［7］研究表明，在心肌肥大模型中，miR-23a上調(diào)表達(dá)，敲除miR-23a的小鼠心肌肥大減弱，miR-23a可能成為心肌肥大的潛在治療靶點。本研究中，行益氣復(fù)脈治療組miR-23a相對表達(dá)水平顯著低于對照組，提示益氣復(fù)脈也可能通過降低miR-23a的表達(dá)抑制炎癥、基質(zhì)降解酶水平，改善心功能，抑制心室重構(gòu)。

綜上所述，常規(guī)西醫(yī)治療輔助應(yīng)用益氣復(fù)脈（凍干）能夠改善青少年急性心肌梗死患者心功能、抑制左心室重構(gòu)以及miR-23a表達(dá)水平，有效降低不良心血管事件發(fā)生率，改善青少年心肌梗死PCI預(yù)后情況，且臨床療效較優(yōu)，具有較高的研究意義和臨床應(yīng)用價值。