豁痰逐瘀方聯合rtPA對急性腦梗死患者炎性因子及神經功能的影響

楊小珍 林道強 李仕妹 王春曉 陳之虎

（海南省瓊海市中醫院，海南 瓊海 571400）

急性腦梗死（ACI）為神經內科常見病，發病率、致殘率和病死率均居高不下，根據2019年發布的GBD數據顯示，2019年我國腦梗死患病率為1 700/10萬（年齡標化患病率1 256/10萬），發病率由2005年117/10萬升高至2019年145/10萬，該研究同時也發現，受益于醫療技術水平的提高，在這期間，我國腦梗死傷殘調整壽命年（DALYs）由2005年1 268/10萬下降至2019年的1 148/10萬［1-2］。腦梗死的發病與血糖及血脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化、血液高凝狀態、精神心理因素等密切相關，通常驟然起病，進展迅速，在數小時或1～2 d內病情即可達到高峰［3］。急性腦梗死通常以突然出現的頭暈頭痛、單側肢麻或乏力，或伴有延髓性麻痹癥狀，出現吞咽困難、飲水嗆咳、發音障礙，部分急性腦梗死患者還有神志異常甚至昏迷不醒。腦血管阻塞是急性腦梗死進展的關鍵環節，在發病的早期階段及早阻斷血管阻塞進程能顯著阻止梗死面積的進一步擴大，溶栓治療是治療急性腦梗死、挽救缺血腦組織的主要方法［4］。中醫從整體出發，對急性腦梗死進行治療，并積累了豐富的經驗。基礎研究證實，很多中藥單藥、藥對及方劑具有抗栓、抗炎、改善灌注及腦保護作用，可提高治療療效，并能減少因西醫治療帶來的某些毒副作用［5］。本研究采用豁痰逐瘀方聯合重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）治療急性腦梗死患者。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［6］關于腦梗死診斷標準者；發病時間＜6 h者；年齡≤75歲者；收縮壓＜180 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）者；5分＜NIHSS評分＜25分者，接受溶栓治療者；中醫辨證屬痰瘀互結證；資料完整，依從性良好；經醫院倫理學委員會批準，患者如實掌握該研究方案具體內容，并簽署知情同意書者。2）排除標準：有腦外傷、腦出血或顱內占位性病變或其他嚴重出血性疾患者；合并昏迷等嚴重神志障礙或有吞咽困難者；近2周內曾行大的外科手術者；合并其他重要臟器嚴重器質性病變或嚴重心衰、腎衰、呼衰者；凝血功能障礙者；合并血液系統或免疫系統疾病者；精神或認知功能障礙者。

1.2 臨床資料 選取2021年1月至2022年1月瓊海市中醫院神經內科收治的急性腦梗死患者90例，隨機分為觀察組與對照組各45例。對照組男性25例，女性20例；年齡41～74歲，平均（60.77±4.63）歲；發病至入院時間0.5～5.5 h，平均（3.11±0.32）h；吸煙者15例；合并糖尿病者12例，高血壓者11例，房顫者14例，冠心病者6例。觀察組男性27例，女性18例；年齡42～75歲，平均（61.12±4.71）歲；發病至入院時間0.5～6.0 h，平均（3.05±0.29）h；吸煙者13例；合并糖尿病者13例，高血壓者12例，房顫者15例，冠心病者5例。兩組性別、年齡、病程等比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均參照指南［6］給予規范化治療，予以控制管理血壓、控制血糖、營養神經等治療。對照組予以注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim，20 mg，進口注冊證號S20110051）以0.9 mg/kg，最大劑量＜90 mg靜脈溶栓治療，先在1 min內靜脈推注10%劑量，剩余劑量在1 h內靜脈泵連續泵完，24 h后予阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次；阿托伐他汀20～40 mg，每晚1次口服。觀察組24 h后在常規治療基礎上給予豁痰逐瘀方：當歸15 g，熟地黃12 g，川芎 15 g，赤芍 12 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，丹參15 g，天南星12 g，法半夏10 g，枳實15 g，茯苓15 g，白術15 g，橘紅12 g，石菖蒲10 g，竹茹10 g，甘草6 g。瘀血重者，可酌加重桃仁、紅花劑量；痰瘀化熱者，加黃芩、山梔；頭暈、頭痛明顯者，加菊花、夏枯草；腑實大便不通者，加大黃，但用量宜輕。每日1劑，水煎2次取汁200 mL，早晚各1次口服，連續2周。

1.4 觀察指標 1）采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）和改良RarIkin量表（MRS）評估神經功能損害程度及日常生活能力。2）分別于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血檢測白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。3）分別于治療前后分別抽取患者空腹靜脈血檢測NSE、S100β蛋白水平。4）記錄兩組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學處理 應用SPSS20.0統計軟件。計量資料以（）表示，組間比較用t檢驗。計數資料以n、%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后NIHSS、MRS評分比較 見表1。兩組治療前NIHSS、MRS評分比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。兩組治療后NIHSS低于、MRS評分高于治療前（均P＜0.05），且觀察組治療后NIHSS低于、MRS評分高于對照組（均P＜0.05）。

表1 兩組治療前后NIHSS、MRS評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后NIHSS、MRS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后NIHSS評分21.37±2.24 9.65±1.09*△21.23±2.18 14.37±1.64*MRS評分30.14±3.59 68.47±5.31*△29.86±3.64 54.82±4.72*

2.2 兩組治療前后血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較 見表2。兩組治療前血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。兩組治療后血清IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較（±s）

表2 兩組治療前后IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較（±s）

組別觀察組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后IL-6（pg/L）72.42±6.53 39.86±4.77*△72.39±6.47 51.74±5.83*hs-CRP（mg/L）15.37±1.79 6.75±0.71*△15.42±1.82 9.63±0.96*TNF-α（pg/L）112.76±30.50 51.72±14.69*△114.38±29.47 73.69±18.84*

2.3 兩組治療前后S100β及NSE水平比較 見表3。兩組治療前S100β及NSE水平比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。兩組治療后患者S100β及NSE水平均較治療前下降（均P＜0.05），且觀察組S100β及NSE水平指標均低于對照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后S100蛋白及NSE水平比較（±s）

表3 兩組治療前后S100蛋白及NSE水平比較（±s）

組 別 時 間S100β（ng/L）NSE（μg/L）觀察組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后4.36±0.62 0.93±0.18*△4.33±0.58 1.96±0.36*25.17±2.22 9.64±1.22*△25.23±2.18 14.85±1.87*

2.4 兩組治療期間不良反應比較 見表4。兩組均有不良反應發生，但經藥物減量或對癥處理后癥狀及指標恢復正常。兩組不良反應發生率相近（P＞0.05）。

表4 兩組治療期間不良反應比較（n）

3 討 論

腦梗死發生后，由于相應腦組織血液供應突然中斷，會出現局部腦組織的缺血缺氧性壞死，導致神經細胞水腫及細胞器溶解，引起局部炎癥反應及神經細胞壞死，繼而損傷患者神經功能，出現神經功能缺損癥狀［7］。臨床上，部分急性腦梗死患者在發病后短時間內梗死面積會進一步擴大，或出現腦水腫、繼發性腦出血，因此，在發病24 h內極易發生神經功能惡化。有數據統計顯示，急性腦梗死早期神經功能惡化發生率約為5%～40%，而大部分腦梗死患者后期會遺留不同程度神經功能障礙［8］。腦梗死發生后，在腦組織局部缺血區周邊會出現缺血半暗帶，缺血半暗帶中依然殘存的神經元存活，挽救該區域內的神經元是減輕神經功能受損、促進神經功能恢復的關鍵［9］。國內外的指南均明確建議，對于沒有明顯禁忌證的急性腦梗死患者應當及早溶栓，靜脈內溶栓治療能溶解靜脈內血栓，促進血管再通，最大限度恢復腦組織正常功能［10］。rtPA屬于基因重組溶栓藥，與纖維蛋白親和力強，能激活血栓中的纖溶酶原轉化為纖溶酶，同時并不會引起系統性纖溶狀態，廣泛運用于急性心肌梗死及急性腦梗死的溶栓治療［11-12］。rtPA能溶解血栓，減輕血管阻塞，改善腦組織血液供應，同時還能抑制自由基，能有效改善梗死區周圍缺血半暗帶功能，繼而減少腦組織壞死，減輕神經功能損傷［13］。但溶栓治療仍存在諸多不足，首先rtPA治療時間窗窄、血栓穿透力欠佳；其次，在溶栓治療后，仍存在血管再閉塞可能，以上因素均影響了溶栓療效［14］。基于以患者癥狀為中心，在西醫溶栓治療基礎上，尋找一種即可增加臨床療效又不會增加臨床風險的方法具有積極意義。研究及臨床發現，溶栓后配合使用中藥，能改善缺血區血供，促進側支循環建立，加強腦組織保護，減少氧自由基釋放［15］。

根據腦梗死的臨床表現，可將腦梗死歸屬于中醫學“中風”范疇，本病好發于老年人群，多因飲食不節、勞倦內傷、情志不調所誘發，引起機體氣血逆亂，產生風、火、痰、瘀等病理產物，其病位在腦，病機無外虛、火、風、痰、氣、血六端，此六端又可相互影響，交結為患［16-17］。痰濁和瘀血既是腦梗死的主要致病因素，同時也是其主要病理產物，均可單獨見于腦梗死，同時，又可相互膠結，相兼為病［18］。《丹溪心法》中有言，“痰挾瘀血，遂成窠囊”，王綸在《明醫雜著》一書中提出“所以古人論中風偏枯麻木、酸痛、不舉諸證，以氣虛死血痰飲為言，言論其病之根源，以血病痰病為本也”，均闡明了痰濁與瘀血致病的相關性。臨床觀察發現，痰瘀互結證發病率在所有中風病中所占比例較高，并貫穿中風急性期、恢復期及后遺癥期整個過程［19］。張仲景在《金匱要略·中風病脈證并治篇》中記載了“侯氏黑散治大風”，首次運用痰瘀同治法治療中風，而后世多位醫家均對此方法有過論述，王綸極力倡導痰瘀同治治療中風，認為單純使用血藥而忽略痰藥不能有效流通經絡、驅逐病邪。清代喻嘉言則主張在益氣基礎上，化痰祛瘀并舉治療中風［20］。藥理研究顯示，臨床上常用的很大一部分活血祛瘀中藥往往具有擴張血管，改善循環，降低血液黏稠度，調節神經系統的作用，而化痰藥通常具有降低顱內壓，消除腦水腫作用［21-22］，這與西醫治療腦梗死原則有共通之處，這也從現代科學層面為痰瘀同治治療腦梗死提供一定的佐證。

豁痰逐瘀方由當歸、熟地黃、川芎、赤芍、桃仁、紅花、丹參、天南星、法半夏、枳實、茯苓、白術、橘紅、石菖蒲、竹茹、甘草組成。方中赤芍、川芎行血活血，桃仁、紅花、丹參活血祛瘀通絡，當歸養血活血，使活血不傷血，養血不留瘀，合熟地黃養血益陰，兼能清痰瘀所化之熱，白術、茯苓、甘草益氣健脾以化痰飲，橘紅、天南星、法半夏利氣燥濕而祛痰；石菖蒲開竅通心，枳實破痰利膈，竹茹清燥開郁，使痰消火降。

本研究采用豁痰逐瘀方聯合rtPA對急性腦梗死患者進行治療，結果表明在NIHSS及mRS評分方面，相較于對照組，觀察組具有明顯優勢，提示服用豁痰逐瘀方能有效減輕急性腦梗死溶栓后臨床癥狀，提高療效，改善神經功能及遠期預后。研究還發現，觀察組炎性因子及S100β及NSE水平指標均低于對照組，表明該方案可抑制急性腦梗死炎癥反應，減輕炎性損傷，并能抑制神經細胞凋亡，發揮腦保護作用。

綜上所述，豁痰逐瘀方聯合rtPA可能通過調節急性腦梗死患者炎癥反應、抑制神經細胞凋亡、降低梗死后神經缺損程度進而達到減輕臨床癥狀，提高療效，改善神經功能的作用，具有較高安全性。