納米材料在腎臟中的應用與清除機制

祁禹鳴 徐銘澤 杜步婕

華南理工大學附屬第二醫院，廣州市第一人民醫院(廣州 510180)

近年來，納米技術蓬勃發展，納米材料在生物醫學中的應用越來越受到廣泛關注，尤其在新冠大流行下，mRNA納米疫苗的問世及其廣泛的臨床應用[1]，更加奠定了納米技術在未來精準納米醫學發展中的重要地位。納米材料因其獨特的理化性質及生物學效應[2]，在疾病診斷、細胞追蹤、分子成像、藥物/基因遞送等領域[3- 4]顯現出巨大的應用潛力。為加快納米材料的最終臨床轉化，清楚了解納米材料如何從體內代謝和清除是納米材料生物醫學應用，特別是納米材料的安全性效應中最重要的基礎科學問題之一。

腎臟，作為人體重要的清除器官，可將納米材料從血液清除到尿液來降低其在體內的滯留[5]。近年來，腎可清除納米材料，如量子點[6]、二氧化硅納米顆粒[7]、金納米顆粒[8]在腎臟內的互作機制及其界面作用被廣泛關注和研究。研究發現，納米材料的理化性質，如尺寸、形狀、電荷、密度、親/疏水性和剛性[9]等決定了納米材料的腎臟清除效率及其作用機制。例如，因腎小球的濾過閾值為～6 nm[6]，低于6 nm的納米材料才能有效地被腎臟清除，而大于6 nm的納米材料易被肝臟內豐富存在的網狀內皮系統所捕獲。

隨著納米材料在腎臟內作用機制的深入研究及其可腎清除納米材料在國際上的發展，納米材料用于腎病的早期精準診斷與治療正逐步成為研究熱點。例如，美國德克薩斯大學達拉斯分校鄭杰(Jie Zheng)教授在國際上最早提出腎臟可清除型近紅外發光金納米探針，利用熒光和光聲成像等多模態成像手段，實現了腎損傷的早期檢測[10-11]。近年來，新加坡南洋理工大學浦侃裔(Kanyi Pu)教授在國際上報道了腎臟微環境響應型且高效腎清除探針，利用光學成像手段實現了臨床前藥物誘導的急性腎衰竭的早期檢測[12-13]。

基于納米材料在腎臟中的清除機制與應用等研究熱點，本文系統介紹了腎臟結構、納米材料在腎臟中的傳輸機制、理化性質對其腎臟清除效率的影響以及納米材料在腎臟疾病診療中的應用。此綜述有望為精準納米醫學的發展以及納米材料未來的臨床轉化起到促進作用。

1 腎臟的結構與功能

腎臟是構成泌尿系統的核心器官，其承擔著過濾血液、生成尿液、維持電解質平衡以及內分泌等重要的生理功能[14-15]；由于腎臟的特殊生理結構與功能，不同類型的納米材料在腎臟中的代謝機制也有所不同。腎臟的解剖結構及微觀結構見圖1。

1.1 腎臟的解剖結構

在解剖學角度，腎臟的外形呈一側內凹的扁圓蠶豆形，長度約10～12 cm，寬約5～7 cm，厚約2～3 cm，位于脊柱兩側腹膜后間隙，并且由于肝臟的存在，右腎的位置往往略低于左腎[16]。腎臟可分為三個結構區域，分別是腎皮質、腎髓質以及腎盂；腹主動脈向左右各分一支形成腎動脈，血液經腎動脈進入腎臟，經入球小動脈進入腎小球濾過，濾過后的血液經由出球小動脈匯總至腎靜脈排出腎臟(圖1A)[17-18]。血液經過腎臟的過濾后，代謝廢物以尿液的形式從腎盂進入膀胱，從而排出體外。

1.2 腎臟的微觀結構與功能

腎單位是腎臟結構與功能的基本單位，由腎小體及腎小管組成，每個腎臟含有約100萬個腎單位。腎單位可分為近皮質腎單位及近髓質腎單位，分布于腎皮質及腎髓質中[19]。腎單位由入球小動脈、腎小球、鮑氏囊、近曲小管、遠曲小管、皮質集合管、亨利氏環、腎小管周圍毛細血管及出球小動脈等幾部分組成(圖1B)，腎單位的主要功能是利用腎小球的濾過作用，將血液中的代謝廢物濾過進入腎小管，腎小管重新吸收有用物質，并將剩余的部分以尿液的形式分泌出去[20- 22]。因此，腎臟損傷及疾病主要影響的就是腎單位的功能。

腎臟過濾血液的功能主要是依靠腎小球濾過膜(glomerular filtration membrane , GFM)實現的，腎小球濾過膜由內皮細胞、腎小球基底膜和足細胞組成(圖1C)[23- 24]。腎小球濾膜可滲透水、小分子物質和低分子量的蛋白質，但在很大程度上截留了超過60～70 kDa的血漿蛋白的濾過，因此，當腎小球濾膜功能出現異常時，就會體現為腎小球濾過率的變化[25- 26]。

當納米材料進入血液循環后，不可避免的會流經腎臟，因此納米材料在腎臟中的傳輸機制極大程度上影響了納米材料在體內的代謝過程，由于腎單位的特殊結構，納米材料可以在腎小球或腎小管中呈現出不同的傳輸過程，下文將詳細介紹納米材料在腎臟中的三種傳輸機制。

圖1 腎臟的解剖結構及腎小體微觀結構注：A，腎臟的解剖結構：血液經腹主動脈分支后形成兩支腎動脈，經腎皮質及腎髓質過濾后由腎靜脈流出，代謝廢物以尿液的形式經腎盂流入輸尿管并進入膀胱儲存；B，腎小體的結構：血液經入球小動脈進入腎小球，水、無機鹽、小分子蛋白質及代謝廢物經腎小球濾過后進入鮑氏囊，一部分小分子物質在腎小管重吸收進入腎小管周圍毛細血管，原尿經腎小管重吸收濃縮后最終流向皮質集合管；C，腎小球濾過膜結構：腎小球濾過膜為三層結構，分別為內皮細胞、腎小球基底膜以及足細胞，內皮細胞層具有70～90 nm的的孔隙。腎小球基底膜的孔隙大小為2～8 nm，足細胞位于腎小球基底膜另一側，面向鮑曼空間，細胞間隙為4～11 nm。

2 納米材料在腎臟中的清除機制

眾所周知，尿液作為腎臟最主要的廢物排泄途徑，其經由三種機制：腎小球濾過、腎小管的重吸收以及腎小管的分泌所生成的[5]。血液由腎小體的入球小動脈輸送到腎小球，腎小球腔內的血壓升高導致血液中的液體、溶質和廢物過濾進鮑曼空間，然后進入近端小管，近端小管管腔表面被密集的微絨毛覆蓋，最后進入遠端小管，遠端小管不含微絨毛。濾過發生在腎小球，重吸收與分泌發生在近端小管和管周毛細血管之間。在給藥并進入血液循環后，納米材料可以與尿液一起通過腎臟排出體外。對生物體來說，腎尿代謝方式是有利的，它可以最大程度避免與其他器官的相互作用將納米材料以尿液的形式代謝出體外，可以有效降低納米藥物的毒副作用[27]。納米材料被腎臟清除與傳輸機會同樣遵循三種機制：腎小球濾過、腎小管重吸收和腎小管分泌(圖2)。

圖2 納米材料在腎臟中的三種傳輸機制示意圖注：A，納米材料經腎小球濾過后進入鮑氏囊，特定納米材料可以在腎小管近端小管發生重吸收進入腎小管周圍毛細血管，未被腎小球濾過的特定納米材料可以通過腎小管周圍毛細血管進入到近端腎小管，從而分泌到尿液中；B，納米材料的腎小球濾過是被動運輸過程，與納米材料的尺寸、電荷等物理化學性質相關；納米材料的腎小管重吸收；C，和腎小管分泌；D，是主動運輸的過程，發生在近端小管和管周毛細血管之間。

2.1 腎小球濾過

在三種腎清除機制中，腎小球濾過扮演著至關重要的角色。腎小球濾過屏障(glomerular filtration barrier,GFB)位于腎小球毛細血管腔和鮑曼空間之間，由內皮細胞糖萼、內皮細胞、腎小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)和足細胞組成。腎小球血管中的間質由系膜細胞和系膜基質組成，它們也參與腎小球濾過。內皮糖萼位于內皮細胞表面，由糖胺聚糖(例如，硫酸肝素、透明質酸和硫酸軟骨素)和相關的蛋白聚糖組成，排列在血管腔內，有著保護血管和防止蛋白質泄露的作用。內皮層有70～90 nm的開窗。GBM具有2～8 nm大小的孔隙，主要由IV型膠原、層粘連蛋白和蛋白多糖組成。足細胞單層排列，間隙為4～11 nm，位于GBM的另一側，面對鮑曼空間，足細胞被厚約200 nm的糖萼覆蓋。這四層結構決定了腎臟的6 nm的腎臟濾過閾值(kidney filtration threshold, KFT)[6]和電荷選擇性濾過的性質。因此納米材料的大小、電荷、形狀、密度都是影響它們與GFM相互作用的重要因素，決定性地影響了它們的腎清除效率。

2.1.1 尺寸效應 因為腎臟濾過閾值，納米材料在腎臟中的清除效率呈現尺寸效應。依據納米材料是否可以通過腎臟濾過閾值，可以分為：可腎清除納米材料與不可腎清除納米材料。從納米材料大小的角度來看，由于GFM的存在，水合粒徑(hydrodynamic diameter, HD)大于6 nm的納米材料不易跨過腎小球濾過膜難以被腎清除，例如，HD為12.1 nm的磺化三苯基膦配體的金納米顆粒(TPPMS-GNP)則幾乎不能被腎尿代謝(在雌性Wistar-Kyoto大鼠體內ID僅為0.07%)[28]。當納米材料的尺寸低于6 nm時，它們可以有效地跨過腎小球濾過膜而進入尿液中。例如，2.4 nm的谷胱甘肽涂層的金納米顆粒(GS-AuNPs)在雄性BALB/c小鼠體內24小時的可腎清除率為52.5 % 注射量 (injection dose，ID)[10]。因此，尺寸小于6 nm且可以通過尿液進行清除的納米材料被定義為可腎清除納米材料 (renal clearable nanomaterials, RCNMs)。RCNMs的尺寸在2～6 nm之間時，它們的腎臟清除效率呈現明顯的尺寸效應：隨著材料尺寸的減小，其腎清除效率逐漸增加。例如，可腎清除的二氧化硅納米顆粒的尺寸從6 nm下降至3.3 nm時，其24小時內腎臟清除效率從55 %ID增加到67.5 %ID[7]。當納米材料的尺寸降低到 1～2 nm之間時，此范圍的納米材料的腎臟清除效率的尺寸效應并不明顯。然而，當進一步將納米材料的尺寸降低到1 nm以下時，Du等人[8]卻發現與傳統認知不同的尺寸效應：越小的金納米團簇，腎臟清除效率越低。這一現象背后的機制為：1 nm以下，較小的金團米團簇與腎小球內皮細胞表面的內皮萼作用越強。此發現說明腎小球不再是一個“尺寸截留”狹縫，而是一個原子級精確的“帶通”屏障(圖3A)。

圖3 納米材料在腎小球濾過中的尺寸效應與電荷效應注：A，納米材料在腎小球濾過中的“帶通”尺寸效應。納米材料>6 nm時很難被腎小球濾過，1～6 nm時可以輕松被腎小球濾過，<1 nm時與上皮細胞糖萼作用增強，腎小球濾過能力明顯變差；B，納米材料在腎小球濾過的電荷效應。帶正電荷的納米材料更容易通過GBM，電中性次之，對于呈負點的納米顆粒，隨著電負性的增加，納米材料更容易被腎小球濾過。

2.1.2 電荷效應 除納米材料尺寸外，其表面電荷也是影響其是否能被腎小球濾過的重要因素。由于內皮糖萼中存在硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，以及腎小球毛細血管壁和足細胞糖萼帶負電荷的特點，使GFM也表現出對納米材料的電荷選擇性。當納米材料的尺寸大小相近時，帶正電的納米材料比帶負電的納米材料更容易從腎臟中清除(圖3B)。例如，Liang等人[29]設計并合成了具有不同表面電荷的CdTe/CdS量子點(quantum dots, QDs)，其尺寸均在2～6 nm之間，結果顯示腎臟清除效率的規律為帶正電的QDs>電中性的QDs>帶負電的QDs。值得注意的是，當HD略大于腎過濾閾值(KFT，6 nm)時，帶正電的納米材料有利于電荷的相互作用也可以通過腎過濾屏障，而具有相同直徑的帶負電荷就很難通過[30]。當納米材料表面均帶負電荷時，表面Zeta電位絕對值越大，腎臟清除效率越高。例如，Zheng課題組合成了三種尺寸相同但電荷不同的帶負電荷的金納米粒子：谷胱甘肽涂層的金納米粒子(GS-AuNPs，HD=3.0 nm, ζ=-50 mV， pH=7.4)[31]，甘氨酸-半胱氨酸涂層的金納米顆粒(Gly-CysAuNPs，HD=3.1 nm，ζ=-27.3 mV，pH=7.4)[32]和谷胱甘肽-半胱氨酸涂層的金納米顆粒(GC-AuNPs，HD=2.9 nm，ζ=-22 mV , pH=7.4)。GS-AuNPs、Gly-CysAuNPs 和 GC-AuNPs在注射后1小時的腎臟清除效率分別為28%ID、15.3%ID和10%ID，此結果證明了當納米材料帶負電時其表面電荷對腎臟清除效率呈反依賴性(圖3B)。

2.1.3 其他影響因素 除上述兩種決定因素外，納米材料的形狀和密度也影響著其是否能通過GFM。例如，長度為200～300 nm、分子質量約為350～500 kDa的碳納米管可以被腎小球過濾，根據尺寸效應可知，200～300 nm的碳納米管本不易通過GFM，但由于GBM的狹縫呈矩形形狀，碳納米管可以沿著其長軸定向濾過，因此其橫截面的直徑是影響其清除的主要因素[33]。此外，納米材料的核心密度也對腎清除能力有一定的影響，Tang等[34]設計合成了大小為3 nm的表面均為谷胱甘肽配體的金、銀以及金銀合金納米顆粒，其核心密度分別為[金：19.3×(g/cm3)，銀：10.5×(g/cm3)以及金銀合金：11.4和15.9×(g/cm3)]，其靜脈注射2 h后的腎臟清除效率為金：29.19%ID，金銀合金[15.9×(g/cm3)]：31.22%ID，金銀合金[11.4×(g/cm-3)]：36.90%ID，銀：45.87%ID。通過實驗可以證明納米材料的核心密度越小，越容易被腎小球過濾。

2.2 腎小管重吸收

在通過腎小球濾過后，納米材料被轉運到近端腎小管、腎髓質、腎盂和輸尿管中，其中，近端腎小管對于納米材料的清除也發揮出不同尋常的作用。與充當物理屏障(大小和電荷屏障)的 GFM 相比，近端小管作為化學屏障通過內吞的機制吸收納米材料。經腎小球濾過后，納米材料集中在近端腎小管中，導致腎小管細胞通過內吞作用將其內化[35]。例如，葡聚糖為基礎的納米材料和HD=5 nm的聚酰胺樹狀大分子納米粒子，會被近端小管的上皮細胞內吞[36]。GS-AuNPs在通過GBM之后，能夠被覆蓋在近端小管腔表面的微絨毛捕獲，此時如果微絨毛所捕獲的GS-AuNPs一旦達到飽和，該納米材料就會被清除到尿液中[37]。值得注意的是，不可腎臟清除的納米材料是很難通過GBM到達近端腎小管從而實現重吸收的過程。

2.3 腎小管分泌

除上述兩種途徑外，腎小管分泌的外排機制對于納米材料在腎臟中的清除也至關重要。腎小管分泌旨在清除循環內源性溶質(如氫離子、NH3和鉀離子)以及代謝產物(如肌酐和對氨基馬尿酸)，從而減輕機體腎臟負擔并維持機體穩態[38]。不同于腎小球濾過的是，腎小管分泌是一個主動的細胞運輸過程，其往往涉及腎小管細胞表面的運進蛋白和外排蛋白的參與。其中可被腎小管分泌而外排出體外的物質主要是“有機陰離子轉運體(organic anion transporter,OAT)結合的大分子”[39]。例如，Du等人對吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)進行小分子的聚乙二醇修飾設計并合成了有機納米探針ICG-PEG45，該探針能夠通過腎小管基底外側與OAT結合從而經腎小管分泌途徑排出體外。值得一提的是，當腎小球濾過受損時則會影響腎臟的清除能力[40]，而腎小管分泌在腎小球疾病下依舊有良好的清除能力，此外，Daniel A. Heller教授等人設計并合成了一種介觀尺度的納米材料MNPs，該材料HD=400 nm，其由于腎單位的壓降和毛細血管的大吸收壓力可被腎小管管周毛細血管的內皮細胞內吞。利用這一特性，MNPs實現了在近端腎小管長達七天的特異性累積，為治療影響腎臟近端小管的疾病研究提供了重要的研究基礎[41]，為開發相關類型的腎臟疾病診療藥物提供了更多可能性[42]。

3 可腎清除納米材料在腎臟疾病診療中的應用

近年來，越來越多的納米材料被應用于疾病的監測和治療時的光學成像，然而，許多用于光學成像的納米探針常常被網狀內皮系統清除，這將導致納米探針在肝臟和脾臟中積聚，從而對器官造成毒性損傷。相比之下，RCNMs有著更高的生物安全性，更符合臨床醫學轉化的標準。基于這些優點，RCNMs在各種疾病的診療中嶄露出更加科學高效的應用價值[13]。

3.1 RCNMs在腎損傷中的檢測

腎臟損傷仍然是藥物開發和臨床護理中的一個主要問題。腎損傷分為急性(7天內)或慢性(≥3個月)。其中，急性腎損傷(acute kidney disease,AKI)在住院患者中有著高發病率(20%)和死亡率(34%)[43]，早期識別AKI能夠及時干預治療從而保護腎功能，預防腎衰竭[44]。然而，臨床診斷方法依賴于對生物標記物的測量，如血肌酐和血尿素氮，以及尿量和腎臟血液灌注，但這些指標都具有滯后性，在腎損傷早期并不敏感，只能在晚期檢測腎功能不全的患者中才能有效體現出差異。因此，越來越多的RCNMs作為外源探針用于腎損傷的早期檢測與診斷。基于腎病檢測原理，目前腎臟影像探針可以大致分為兩類：傳輸動力學型和響應型光學探針。

3.1.1 傳輸動力學型RCNMs在腎臟疾病中的應用 傳輸動力學型的RCNMs主要是針對其體內分布和藥代動力學特點所設計合成。當腎臟疾病發生時，因腎臟功能結構的改變導致其清除半衰期和器官分布的特點與正常機體表現出不同，從而達到對腎損傷疾病的檢測。單側腎梗阻(unilateral ureteral obstruction, UUO)由于腎的代償性，早期一般無明顯癥狀，病理指標也過于滯后，其早期診斷一直是臨床治療的一大難點，針對此問題，2016年Yu等人[45](圖4A)，用谷胱甘肽涂層的近紅外發光的金納米顆粒(GS-AuNPs)實現了對UUO小鼠病變腎臟的特異性熒光成像，其在由UUO引起的腎小管輕度萎縮前期就能夠對比出顯著的代謝差異，為UUO的早期診斷填補空白。次年，Xu[46]等人通過X-ray成像方式(圖4C)，監測了GS-AuNPs在UUO小鼠從腎皮質和腎髓質轉運到腎盂的過程，并發現該過程在UUO小鼠體內明顯減慢，這是由于腎髓質的擴張和萎縮導致的，而GS-AuNPs轉運到腎皮質的過程則無明顯動力學差異，且與臨床X-ray成像常用的碘對比劑相比，用量更少，腎保留時間更長，成像更清晰。該發現不僅加深了我們對正常和受損腎臟中RCNMs轉運的基本理解，而且進一步拓寬了RCNMs在解剖層面的腎功能評估。

此外，在腎損傷檢測中，傳輸動力學型的RCNMs常用作對腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)的監測。GFR是指每單位時間腎小球濾過的血漿體積，是測量整體腎功能的標準方法。健康成人的GFR值范圍為90～120 mL·min-1·1.73m2，腎損傷患者的GFR低于60 mL·min-1·1.73m2。在臨床上，通常采用內源性過濾標記物(如肌酐或胱抑素C)來估計GFR或檢測外源性標記物清除率來測量GFR[47]，這些方法均存在著電離輻射，且需多次對血液和尿液采樣，這會給患者帶來額外的健康風險且檢測效率較低。因此越來越多的RCNMs根據其自身獨特的傳輸動力學差異應用于GFR的定量檢測，例如，Huang等人[48]將卟啉與可腎清除基團PEG結合合成了mTCPP，使其只經腎小球濾過而無腎小管的重吸收和分泌，從而定量檢測AKI小鼠的GFR(圖4B)，然而，這種具有短波長發射(400～650 nm)的 RCNMs 穿透深度較低(6 mm)，需要采血配合才能精準的定量GFR。為了克服光學成像的有限穿透深度并實現臨床應用，Jiang等人[11]將谷胱甘肽涂層的納米簇Au25SG18應用于腎臟中的實時光聲成像(圖4D)，Au25SG18不但有著高時間分辨率(～1s)，還可以清晰地觀察到Au25SG18從主動脈→腎實質→腎盂的傳輸過程，以此來達到精確量化正常腎臟和病變腎臟的單腎GFR的目的。

圖4 傳輸動力學型的RCNMs的活體光學成像示意圖注：A，GS-AuNPs在UUO小鼠病變早期和病變晚期的活體熒光成像示意圖。B，mTCPP在順鉑誘導的急性腎損傷小鼠模型中尾靜脈注射30 min和2 h的活體熒光成像示意圖。C，為GS-AuNPs在UUO小鼠X-ray成像和腎臟蘇木精-伊紅染色的示意圖。D，Au25SG18在小鼠腎臟部位～1 s～75 s的光聲成像示意圖。

3.1.2 響應型RCNMs在腎臟疾病中的應用 GFR 是腎功能的延遲指標，因為只有當腎臟在組織學水平上受到不可逆轉的損傷時，GFR 才會顯著衰減[49]。正常腎臟中約 100 萬個腎單位，因此在可測量 GFR 大幅下降之前可能發生多處損傷，這時，針對腎損傷相關的生物標志物而特異性識別的響應型RCNMs就顯得尤為重要。該類型RCNMs大多以有機熒光探針為母核，為其修飾能與各生物標志物響應的靶向官能團，通過化學反應或電子轉移從而實現對生物標志物的檢測，并發生一系列光學變化以應用于活體成像。2019 年，Pu等人將可腎清除基團 (2-羥丙基)-β-環糊精和熒光骨架半花青拼接，開發了一系列檢測腎病的探針 MRP1，MRP2 和 MRP3，三種探針綴合不同的響應基團，分別靶向超氧陰離子、NAG 和 Caspase- 3，原位報告了AKI發生機制：氧化應激→溶酶體損傷→細胞凋亡→GFR下降，見圖5。后續Pu等人基于該熒光骨架，針對其他氧化應激標志物如過氧亞硝酸根，開發了探針MRP5和MPR6[50]。此外，腎損傷過程中會導致腎小管微絨毛的缺失，從而引起GGT的泄露，Pu等人還開發了MPR4[51]針對其進行檢測。上述所有MPR系列RCNMs均在AKI的早期診斷中表現出優于血肌酐和血尿素氮的檢測，同時其它們可以作為尿液光學分析的外源示蹤劑，證明了它們在 AKI 早期診斷方面的臨床前景。

圖5 MRP系列RCNMs的結構式以及各病理過程所對應響應基團示意圖注：A，MRP系列RCNMs的各組成部分功能以及傳感機制示意圖；B，急性腎損傷發生時所引發的各病變過程以及其對應上調的生物標記物和各生物標記物的響應官能團。

3.2 RCNMs在腎癌中的檢測

到目前為止，癌癥依然是全世界最棘手的疾病，是人類主要的死亡原因[52]，高精度的成像基礎對于介導癌癥的精準診療有著重要的意義。與通過肝膽通路清除的納米材料(HD>6 nm)相比，可腎清除的納米材料可增強體內清除速率并減少非特異性組織積累，從而提高腫瘤靶向效率和腫瘤部位的信號強度[53]。例如，Du等人對ICG進行小分子的聚乙二醇修飾設計并合成了有機納米探針ICG-PEG45。該探針能夠通過腎小管基底外側與OAT結合從而經腎小管分泌途徑排出體外，同時，利用正常和癌變腎細胞之間外排轉運蛋白(P-糖蛋白)表達水平的差異，使ICG-PEG45能夠選擇性地積聚在腎癌組織中。從而利用可腎清除速率的不同完成了對腎細胞癌的靶向監測，為腎臟清除機理和腎臟清除之間的關系填補空白，給納米材料在腎臟和其他疾病的診療中提供了有力的參考價值[54]。

3.3 納米材料在腎病治療中的應用

除上述診斷應用以外，納米材料在腎臟疾病的治療中也有著重要的作用。例如，腎缺血再灌注 (ischemia reperfusion , IR) 損傷是各種臨床環境中不可避免的并發癥，包括腎移植和大血管手術，在沒有有效治療的情況下有巨大的臨床手術風險。腎臟 IR 損傷的主要原因是大量產生活性氧，包括過氧化氫 (H2O2)，它們啟動炎癥信號通路，導致腎小管上皮細胞凋亡，最近Dongwon Lee等人[55]開發了巖藻糖涂層的聚納米材料 Fu-PVU73，其受炎癥部位H2O2的響應而釋放H2O2清除劑香草醇和熊去氧膽酸，同時Fu-PVU73具備靶向腎小管上皮細胞凋亡時所上調的P-選擇素的能力，實現了其在IR腎臟中的特異性累積并通過阻止大量活性氧產生和抑制 TNF-α和 IL-1β的表達發揮出明顯的腎細胞保護作用，為腎臟IR損傷和各種活性氧相關炎癥性疾病的治療提供了有效的參考價值。

總結與展望

本文著重介紹了腎臟的結構與功能、納米材料在腎臟中的三種傳輸機制、納米材料理化性質對其腎內作用機制的影響以及可腎清除納米材料在腎臟疾病早期檢測和診斷中的應用。隨著納米材料在生物醫學中的廣泛研究與應用，因為腎臟可以將“脫靶”納米材料快速清除到體外以降低潛在的毒副作用，所以納米材料與腎臟的互作機制在國際上逐步被展開研究，然而，納米材料的理化性質(如表面性質、電荷等)對納米材料在腎臟內分子清除機制的影響仍不全面，需要進一步系統并深入的研究與理解。例如，目前大多數納米材料是通過腎小球濾過完成的清除，但是能夠通過腎小管分泌機制進行清除的納米材料的研究和報道尚少，因此，如何調控納米材料的理化性質，使其在腎臟內的清除機制可進行精準轉換和調控，是接下來需要深入研究的方向。目前用于腎臟成像與腎病檢測的納米材料也仍主要是通過腎小球的濾過，通過腎小管清除的納米材料應用于腎臟損傷檢測的性能則有待進一步研究。此外，目前可腎清除納米材料的應用多集中于腎臟疾病檢測方面，應用于腎臟疾病治療的相關報道較為罕見，因此，可腎清除納米材料應用于腎臟疾病治療方面值得深入研究。