急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者殘余膽固醇水平與冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)性

巨名飛 劉超 劉佳梅 邵文革 劉婷婷 趙娟

1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科（河北承德 067000）；2 承德醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室（河北承德 067000）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種冠心病急癥，由動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定破裂引起，可導(dǎo)致心源性猝死。ACS 以動(dòng)脈粥樣硬化、易損斑塊破裂、血管狹窄閉塞為特征，以血栓形成為關(guān)鍵環(huán)節(jié)［1］。具有起病快、病情變化快、死亡率高的特點(diǎn)［2］。是包括中國(guó)在內(nèi)的世界范圍內(nèi)死亡率較高的主要疾病之一［3］。因此，ACS 的早期診斷和對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)對(duì)ACS 的預(yù)防、治療和預(yù)后具有重要意義。

血脂異常是ACS 斑塊破裂及血管狹窄的主要致病危險(xiǎn)因素，大量研究表明血脂異常是ACS 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與冠狀動(dòng)脈血管狹窄密切相關(guān)［4］。但是大多數(shù)以前的研究專注于低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平對(duì)血管狹窄的影響［5-6］。然而，越來越多的研究表明，即使將LDL 降低至推薦濃度并控制其他危險(xiǎn)因素（例如高血壓和糖尿病），患者仍面臨相當(dāng)大的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。與LDL-C 相比，殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）更多地反映了脂質(zhì)代謝狀態(tài)，高水平的RC 是心血管事件發(fā)展的重要致病危險(xiǎn)因素［7-8］。目前的研究表明，作為一種新型生物標(biāo)志物，RC 與ACS 的預(yù)后有關(guān)，升高的RC 與急性心肌梗死不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［9］。然而，RC 是否與ACS 冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度相關(guān)仍不清楚。筆者通過研究血脂參數(shù)與ACS 冠狀動(dòng)脈血管病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性，旨在探索RC 是否可成為ACS 冠狀動(dòng)脈狹窄程度的早期篩查指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取2019年4月至2020年3月就診承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟科ACS 患者共376 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥18 歲；（2）均行冠脈造影檢查明確冠狀動(dòng)脈血管狹窄情況；（3）符合ACS 診治指南的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］：臨床癥狀最常見為典型的胸痛或胸部不適；心電圖有急性心肌缺血、病理性Q 波或新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯等特征性變化。cTn > 99th 正常參考值上限（ULN）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重度心臟瓣膜病、頑固性心力衰竭、心肌病等心臟疾患者；（2）使用調(diào)脂藥物患者；（3）血液免疫結(jié)締組織病患者；（4）嚴(yán)重肝腎功能不全患者；（5）腫瘤患者；（6）臨床資料不全患者。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過（批號(hào)：CYFYLL2021189）。

1.2 研究方法 所有研究對(duì)象接受冠狀動(dòng)脈造影檢查后結(jié)果的判讀，由指定兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟介入醫(yī)師共同判定造影結(jié)果及依據(jù)冠脈狹窄程度Gensini 評(píng)分表進(jìn)行評(píng)分（表1），病變節(jié)段得分為冠脈狹窄程度（%）得分與相應(yīng)節(jié)段系數(shù)的乘積，Gensini 評(píng)分為各病變節(jié)段得分的總和。Gensini 評(píng)分越高代表冠狀動(dòng)脈狹窄程度越嚴(yán)重。依據(jù)冠脈造影結(jié)果Gensini評(píng)分取中位數(shù)法，將上述患者分為輕度狹窄組（LG）和中重度狹窄組（MG），中重度狹窄共188例患者Gensini評(píng)分均≥36分；而輕度狹窄組188 例患者Gensini 評(píng)分< 36 分。研究方法收集臨床基本資料：（1）年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史。高血壓：患者被診斷患有高血壓，血壓讀數(shù)≥140/90 mmHg，或者先前已診斷為高血壓和（或）在入院時(shí)已開具高血壓的治療處方［11］。糖尿病：糖尿病的診斷是根據(jù)2018年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診療指南（空腹血糖≥6.1 mmol/L 或糖化血紅蛋白≥6.5%）或基于醫(yī)生先前的診斷和治療［12］。吸煙：將吸煙者定義為在過去12 個(gè)月內(nèi)吸煙/消費(fèi)任何煙草的個(gè)人，包括在過去1年內(nèi)戒煙的人。前吸煙者被定義為1年多前戒煙的人。當(dāng)前吸煙者和前吸煙者被歸類為吸煙者。（2）血脂：收集所有患者首診第一次靜脈血血脂參數(shù)的情況，包括總膽固醇（total cholesterol，TCH）、甘油三酯（TG）、LDL、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐（creatinine、CRE），計(jì)算非高密度脂蛋白膽固醇（nonhigh-density lipoprotein cholesterol，non-HDLC）、RC 數(shù)值如下：non-HDL-C=TCH-HDL-C，RC=TCH-HDL-C-LDL-C［13］。比較輕度狹窄組和中重度狹窄的血脂相關(guān)指標(biāo)水平差異，進(jìn)行了單變量分析和多變量分析，揭示了RC 和冠脈血管狹窄之間的相關(guān)性。

表1 冠脈狹窄程度Gensini 評(píng)分表Tab.1 Coronary stenosis Gensini scale

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］來表示，組間比較用檢驗(yàn)。應(yīng)用二元多因素logistic 分析及ROC 曲線預(yù)測(cè)RC 與ACS 冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度病變程度相關(guān)性及其準(zhǔn)確度。以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料情況 中重度狹窄組患者男性、高血壓、吸煙史、糖尿病比例均高于輕度狹窄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），兩組間的年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組具有可比性（P>0.05）。與輕度狹窄組比較，中重度狹窄組患者的TG、non-HDL-C、RC、HDL-C、ALB、UA 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床資料比較Tab.2 Comparison of the clinical characteristics of two groups patients

2.2 logistic 分析ACS 冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度的危險(xiǎn)因素 單因素分析后，將以是否有高血壓病史，是否有糖尿病病史、是否吸煙（賦值均為是=1，否=0）、性別、ALB、TG、HDL-C、non-HDL、RC 作為自變量，ACS 冠狀動(dòng)脈血管病變程度為因變量，納入二元多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示高血壓、吸煙、糖尿病、HDL-C、non-HDL-C、RC 都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果表明高血壓、吸煙、糖尿病、HDL-C、non-HDL-C、RC 為ACS 患者冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 兩組ACS 患者各項(xiàng)指標(biāo)多因素logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis was used to analyze the parameters in two groups of ACS patients

2.3 ROC曲線對(duì)老年ACS冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)效率情況 如表4 所示，ROC 曲線下面積結(jié)果有診斷意義的指標(biāo)為RC、non-HDL-C（P<0.05）。RC 指標(biāo)ROC 曲線下面積最大，為0.733，對(duì)ACS 冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。

表4 ROC 對(duì)ACS 冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)效率Tab.4 Efficiency of ROC in predicting severity of coronary artery stenosis in patients with ACS

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)如下：（1）冠狀動(dòng)脈血管中重度狹窄的ACS患者RC水平高于血管輕度狹窄的ACS患者；（2）血清RC水平升高是ACS患者冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度評(píng)估的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；（3）血清RC預(yù)測(cè)ACS患者冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度曲線下面積0.733。

有研究證實(shí)血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化、血管狹窄有著不可分割的關(guān)系［14］。血脂異常特別是低密度脂蛋白膽固醇水平升高被視為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的致病性危險(xiǎn)因素［15］。新近的研究表明富含甘油三酯脂蛋白及其殘粒也是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。RC 即除了LDL-C 和HDL-C外的其他膽固醇含量，人體內(nèi)包括極低密度脂蛋白膽固醇與中密度脂蛋白膽固醇等兩種膽固醇的含量。許多遺傳學(xué)和流行病學(xué)研究證明，動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病致病因素除了人們常了解到的低密度脂蛋白外，還有RC。RC 致病部分的原因是循環(huán)中的富含甘油三酯脂蛋白殘余物會(huì)通過新陳代謝過程（即水解、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)交換和肝臟受體的攝取）進(jìn)行修飾，從而改變其脂質(zhì)和蛋白質(zhì)水平。因此，RC 檢測(cè)結(jié)果或?qū)⒂兄谂袛嗟兔芏戎鞍姿綗o法反映的潛在心血管疾病。RC 升高會(huì)顯著增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。孟德爾隨機(jī)研究表明，殘留顆粒的膽固醇含量與缺血性心臟病之間存在因果關(guān)系［16］。另一項(xiàng)研究表明，RC 誘導(dǎo)的急性冠脈綜合征與載脂蛋白B（ApoB）濃度成正比［17］。最近發(fā)表的一項(xiàng)初級(jí)預(yù)防研究表明，升高的RC 水平可以預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征發(fā)生，而與傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括LDL-C和ApoB水平等無關(guān)［18］。LANGSTED 等［19］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明，低水平的RC 可以減少惡性心血管事件的發(fā)生。本研究結(jié)果中冠狀動(dòng)脈血管中重度狹窄的ACS 患者RC 水平明顯高于血管輕度狹窄的ACS 患者，血清RC 水平升高是ACS 患者冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度評(píng)估的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，OR= 6.364，在眾多因素中相關(guān)性最高。

圖1 血脂水平對(duì)ACS 冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度血管狹窄程度的預(yù)測(cè)價(jià)值Fig.1 The predictive value of serum lipid levels on the severity of coronary artery stenosis in patients with ACS

血脂水平是反映冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度的有用生物標(biāo)志物。本研究表明，RC 高的中重度狹窄ACS 患者冠狀動(dòng)脈血管重度狹窄的發(fā)生率高于輕度狹窄組。這些結(jié)果支持RC 作為冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。血清氧化的LDL-C 水平，包括RC 水平，反映了易損斑塊的存在加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。RC 增加動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)的具體內(nèi)容尚不清楚，可能與氧化應(yīng)激和炎癥機(jī)制有關(guān)。VARBO 等［20］提出RC 在致動(dòng)脈粥樣硬化方面與LDL-C 相似。機(jī)制相似，單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞捕獲RC 并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。由于體積大，RC 進(jìn)入動(dòng)脈壁的速度稍慢，但與巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的結(jié)合能力是LDL-C 的10 倍，這是使RC 致病的氧化應(yīng)激機(jī)制。關(guān)于炎癥機(jī)制［21］，一方面RC 進(jìn)入動(dòng)脈壁可發(fā)揮炎癥作用，RC 進(jìn)入動(dòng)脈壁的TG 成分可引發(fā)局部甚至全身低度炎癥。發(fā)現(xiàn)RC 脂蛋白（RLP）可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞中的炎癥因子并促進(jìn)單核細(xì)胞粘附。另一方面，循環(huán)血液中TC 升高也會(huì)導(dǎo)致全身炎癥。綜上所述，當(dāng)脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致循環(huán)RC 濃度增加時(shí)，越來越多的RC 進(jìn)入動(dòng)脈壁，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，同時(shí)引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致心血管事件。

另外，ACS 主要危險(xiǎn)因素是眾所周知的。這些危險(xiǎn)因素是男性、年齡、冠心病家族史、糖尿病、吸煙、肥胖、血脂異常、高血壓和缺乏運(yùn)動(dòng)，其中前三個(gè)是不可改變的，后六個(gè)是可以改變的［22］。在許多非正統(tǒng)的ACS 預(yù)測(cè)因子中，血脂亞型與ACS發(fā)病率密切相關(guān)，但它們?cè)贏CS 冠狀動(dòng)脈血管狹窄中的相關(guān)性通常不確定。本研究中血清RC 與Gensini 評(píng)分分級(jí)呈正相關(guān)，說明血清RC 與冠狀動(dòng)脈血管病變程度呈正相關(guān)。進(jìn)一步ROC 曲線預(yù)測(cè)RC 對(duì)ACS 患者冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度曲線下面積0.733，有臨床意義。最近的研究表明，RC 水平與LDL-C 和TG 水平呈正相關(guān)，與HDL-C 水平呈負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

本研究中通過回顧性分析接受冠脈造影術(shù)的ACS 患者血管狹窄程度發(fā)現(xiàn)，RC 高的患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈血管中重狹窄的風(fēng)險(xiǎn)更高。這項(xiàng)研究有局限性。這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較小。本課題組會(huì)在后續(xù)相關(guān)研究中繼續(xù)擴(kuò)大樣本量。