呼吸觸發(fā)前瞻門控在早期非小細(xì)胞肺癌立體定向放射治療中劑量學(xué)優(yōu)勢

錢涵 汪紅艷 王凡

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科（合肥 230022）

肺癌是一種發(fā)病率位居全球第二、病死率位居全球第一的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人類健康［1］。立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種低分次、大劑量的放療技術(shù)，對早期非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）有較好療效，已成為不能手術(shù)早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法［2-4］。

然而，呼吸誘導(dǎo)的腫瘤分次內(nèi)運(yùn)動對靶區(qū)的準(zhǔn)確定位是一項巨大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)SBRT 通過在3DCT 勾畫的靶區(qū)外擴(kuò)基于人群的安全邊際以補(bǔ)償呼吸運(yùn)動的影響。隨著4D-CT 技術(shù)的發(fā)展，個體化呼吸運(yùn)動管理成為可能。AAPM TG76 報告建議為每位關(guān)注呼吸運(yùn)動的患者測量腫瘤運(yùn)動，如果靶區(qū)運(yùn)動> 5 mm 或呼吸運(yùn)動管理能顯著保護(hù)正常組織，應(yīng)用呼吸運(yùn)動管理技術(shù)，包括運(yùn)動包絡(luò)法、呼吸門控、屏氣、腹部加壓強(qiáng)制淺呼吸及實(shí)時腫瘤追蹤技術(shù)等［5］。

伴隨臨床化療、靶向治療和免疫治療等綜合療法的使用日益增加，對放療中正常組織保留的需求更為迫切［6-7］。因此，肺癌SBRT 中采用呼吸運(yùn)動管理技術(shù)準(zhǔn)確定位靶區(qū)，降低正常組織受量更為重要。呼吸門控技術(shù)的實(shí)現(xiàn)方式有兩種：一是回顧門控，即4D-CT 電影模式下掃描完整呼吸周期圖像，在根據(jù)呼吸信息分類的10 個時相中選擇部分時相作為門控窗口進(jìn)行放射治療；二是前瞻門控，即利用呼吸觸發(fā)軸向掃描指定時期圖像，治療時在此出束［8］。目前關(guān)于門控SBRT 在早期NSCLC中劑量學(xué)研究較少，且集中于運(yùn)動包絡(luò)法與回顧門控的比較，尚未有前瞻門控的相關(guān)報道。因此，本研究將自由呼吸下前瞻門控、回顧門控、運(yùn)動包絡(luò)法及基于3D-CT 的傳統(tǒng)SBRT 這4 種方法進(jìn)行統(tǒng)一比較，并利用放射生物學(xué)模型預(yù)測正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP），旨在探討門控技術(shù)尤其是前瞻門控在早期NSCLC SBRT 中對正常組織保護(hù)的潛在劑量學(xué)優(yōu)勢，為臨床開展肺癌SBRT治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2022年3月我院接受SBRT 的21 例早期NSCLC 患者，均經(jīng)病理證實(shí)。其中男14 例，女7 例；年齡51 ～ 85 歲，中位年齡73 歲；病灶最大直徑1.1 ～ 5.0 cm，計劃靶體積（planning target volume，PTV）18.7 ～ 225.5 cc；鱗癌13 例，腺癌8 例；中央型肺癌3 例，周圍型肺癌18 例。本研究已通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 體位固定及CT 定位 患者仰臥位，雙臂交叉抱肘置于前額，真空體膜固定，熒光標(biāo)記盒置于劍突與臍之間，紅外攝像裝置安裝于掃描床床架。自由呼吸狀態(tài)下，采用美國GE Discovery RT 先行3D-CT 掃描，再結(jié)合美國瓦里安實(shí)時位置管理（real-time position management，RPM）系統(tǒng)分別行4D-CT 電影（cine）模式掃描和呼氣末前瞻性呼吸觸發(fā)軸向-R（axial-R）模式掃描。掃描范圍從下頜骨下緣至第2 腰椎下緣水平，層厚2.5 mm。掃描結(jié)束后，應(yīng)用Advantage 4D 應(yīng)用程序基于RPM 記錄的呼吸波形信息，將電影CT 圖像重建為10 個呼吸時相CT 圖像（0 ～ 90%）。將所有圖像導(dǎo)入瓦里安Eclipse 13.6 治療計劃系統(tǒng)。

1.3 靶區(qū)勾畫 由同一名經(jīng)驗豐富的放療科醫(yī)生分別在3D-CT、4D-CT 10 個時相和呼氣末前瞻性掃描CT 圖像上逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）。選取呼吸信號標(biāo)準(zhǔn)偏差最低的30% ～ 70%時相作為回顧門控窗，分別生成4D-CT 10 個時相和應(yīng)用回顧門控的30% ～ 70%時相的平均密度投影（average intensity projection，AIP）圖像，將10 個時相GTV 和30%～70%時相GTV 分別融合疊加于各自的AIP 圖像生成內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV）［9］。對于采用呼吸觸發(fā)軸向掃描的呼氣末前瞻門控CT 圖像，此處認(rèn)為呼吸運(yùn)動為零［8］。ITV 各向均勻外擴(kuò)8 mm 生成PTV。對于3DCT，GTV頭腳方向外擴(kuò)1.5 cm，其余方向外擴(kuò)1 cm生成PTV。按腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）標(biāo)準(zhǔn)勾畫危及器官（organ ai risk，OAR），包括肺、心臟、食管、脊髓及近端支氣管樹。

1.4 計劃設(shè)計 由同一名經(jīng)驗豐富的物理師分別設(shè)計相同條件下的4 組容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)治療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）計劃，命名為Planpro、Plan30-70、Planall和Plan3D。選用美國瓦里安VitalBeam 加速器，6 MV X 射線，無均整器（flattening filter free，F(xiàn)FF）模式，峰值劑量率1 400 MU/min。處方劑量PTV 60 Gy/8F，7.5 Gy/F，5F/W。劑量計算采用各向異性解析算法，計算網(wǎng)格大小為1.25 mm。計劃評估采用RTOG 0915 的劑量限制：95%的PTV 接受處方劑量、99%的PTV 接受處方劑量的90%，同時限制等處方劑量區(qū)與PTV 體積比、50%處方劑量區(qū)與PTV 體積比（R50%）、PTV 外任意方向2 cm 處最大劑量（D2cm）等。OAR 劑量約束參考2021.8 版Timmerman 表。

1.5 靶區(qū)體積及OAR 參數(shù)比較 靶區(qū)體積包括PTV。肺評估參數(shù)包括患側(cè)肺和全肺的V5、V20（Vx表示接受x Gy 照射的百分體積）、V14.4（表示接受14.4 Gy 照射的絕對體積）、平均肺劑量（mean lung dose，MLD）和全肺NTCP 等。非肺OAR 評估參數(shù)包括心臟、食管、脊髓和近端支氣管樹的最大點(diǎn)劑量Dmax和食管NTCP。

其中NTCP 應(yīng)用NTCP-LKB 模型計算，臨床終點(diǎn)分別為≥2 級放射性肺炎和食管炎，肺NTCP 參數(shù)取值為D50=30.5 Gy，n=1，m=0.3，食管NTCP 參數(shù)取值為D50=51 Gy，n=0.44，m=0.32（D50為50%NTCP 的對應(yīng)劑量，n 為體積相關(guān)因素，m 為效應(yīng)曲線斜率）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，采用S-W 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗，多配對樣本服從正態(tài)分布采用單因素重復(fù)測量方差分析，否則行Friedman 檢驗，多重比較均采用Bonferroni 法；兩組間比較差值服從正態(tài)分布采用配對樣本的t檢驗，否則行Wilcoxon 符號秩檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組采用呼吸運(yùn)動管理技術(shù)計劃的靶區(qū)及OAR 參數(shù)比較 21 例患者3 組靶區(qū)及OAR 參數(shù)結(jié)果列于表1，兩兩比較結(jié)果列于表2。3 組計劃間PTV 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩兩比較顯示：Planpro和Plan30-70的PTV 分別較Planall減少了17.11 cc（P<0.001）及8.69 cc（P=0.004），Planpro的PTV 較Plan30-70減少了8.42 cc（P=0.004）。3 組計劃間患側(cè)肺V5、V20、V14.4、MLD、全肺V5、V20、V14.4、MLD和NTCP 的所有肺劑量學(xué)參數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩兩比較顯示：Planpro的上述所有肺劑量學(xué)參數(shù)均低于Plan30-70（P< 0.05）和Planall（P< 0.05），分別下降了6.57%-23.26%及13.21%～34.00%；Plan30-70與Planall相比，除全肺V5和NTCP 下降但無統(tǒng)計學(xué)意義外（P>0.05），其余參數(shù)下降了7.03%～15.12%（P=0.001、0.026、0.002、0.026、0.001、0.002、0.001）。心臟Dmax、食管Dmax、食管NTCP、脊髓Dmax和近端支氣管Dmax的所有非肺OAR 參數(shù)在3 組計劃間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩兩比較顯示：Planpro的心臟Dmax低于Plan30-70（P<0.001）和Planall（P=0.002）；食管Dmax的顯著性差異僅在Planpro與Planall間觀察到，Planpro的食管Dmax低 于Planall（P =0.026），但對于食管NTCP，Planpro較Plan30-70和Planall均降低（P=0.026 和P<0.001）；對于脊髓Dmax，Planpro和Plan30-70均低于Planall（P<0.001和P= 0.031）；對于 近端支氣管樹Dmax，Planpro和Plan30-70也均低于Planall（P=0.001 和P=0.013）；余參數(shù)兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表1 四組放療計劃靶區(qū)及OAR 參數(shù)Tab.1 Parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans ±s

表1 四組放療計劃靶區(qū)及OAR 參數(shù)Tab.1 Parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans ±s

項目靶區(qū)患肺全肺心臟食管食管脊髓近端支氣管樹參數(shù)PTV/cc V5/%V20/%V14.4/cc MLD/Gy V5/%V20/%V14.4/cc MLD/Gy Volume/cc NTCP/%Dmax/Gy Dmax/Gy NTCP/%Dmax/Gy Dmax/Gy Planpro 47.39±37.47 29.30±10.47 10.70±5.89 233.71±104.25 6.70±2.52 19.27±8.07 5.25±2.47 239.07±113.75 4.16±1.48 3 342.23±1 009.21 0.33±0.30 20.56±12.14 18.56±9.61 0.44±0.40 14.96±7.44 19.99±15.07 Plan30-70 55.81±42.72 31.36±10.37 11.72±5.94 260.38±110.54 7.29±2.69 21.62±9.03 5.88±2.67 271.96±136.94 4.59±1.66 3 388.49±1 004.00 0.43±0.51 22.28±12.79 20.61±10.21 0.53±0.52 15.56±7.55 20.35±15.21 Planall 64.50±44.98 33.76±10.52 12.85±6.01 306.75±130.00 7.85±2.70 23.26±9.06 6.41±2.71 318.63±151.73 4.94±1.68 3 629.08±1 020.82 0.50±0.51 22.91±12.57 20.46±10.24 0.62±0.68 17.28±7.32 21.39±15.35 Plan3D 79.90±51.52 38.99±12.15 15.76±7.28 349.09±135.03 9.37±3.27 28.75±11.27 7.94±3.38 364.48±159.66 5.94±2.05 3 490.46±1 034.31 0.91±1.05 26.19±12.78 22.53±11.29 0.80±0.78 17.52±8.48 24.01±13.96 F/χ2值42.000 15.297 32.667 40.095 32.667 31.143 24.890 40.095 23.961 184.744 33.432 11.112 7.524 19.227 13.889 8.327 P 值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 0.001 0.023<0.001<0.001 0.001

2.2 完整呼吸周期的運(yùn)動包絡(luò)法與傳統(tǒng)基于3DCT 的計劃比較 21 例患者2 組靶區(qū)及OAR 參數(shù)結(jié)果列于表1，比較結(jié)果列于表2。2 組計劃間PTV 差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Planall的PTV 較Plan3D減少了15.4 cc（P<0.001）。對于OAR 劑量學(xué)參數(shù)，與Plan3D相比，Planall中除脊髓Dmax下降但無統(tǒng)計學(xué)意義外，余OAR 劑量學(xué)參數(shù)均下降差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其中，患側(cè)肺和全肺的V5、V20、V14.4、MLD 和全肺NTCP 下降了12.13%～45.05%。

表2 四組放療計劃靶區(qū)及OAR 參數(shù)的成對比較Tab.2 Pairwise comparison of parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans

3 討論

本研究通過比較前瞻門控、回顧門控、運(yùn)動包絡(luò)法和傳統(tǒng)基于人群邊際的3D-CT 的4 組計劃的劑量分布直方圖數(shù)據(jù)，并利用放射生物學(xué)模型預(yù)測NTCP，證實(shí)了呼吸運(yùn)動管理技術(shù)在早期NSCLC SBRT 中劑量學(xué)優(yōu)勢，其中門控技術(shù)尤其是前瞻門控更好保護(hù)正常組織。

對于肺危及器官，以往的研究報道了運(yùn)動包絡(luò)法及回顧門控技術(shù)在肺癌SBRT 中劑量學(xué)優(yōu)勢。WU 等［10］選取12 例肺癌患者比較了呼氣末30%占空比的回顧門控、運(yùn)動包絡(luò)法和基于人群邊際的3D-CT 計劃，結(jié)果顯示運(yùn)動包絡(luò)法的全肺V20和MLD 較3D-CT 計劃分別降低1.5%及0.8 Gy（P<0.01），回顧門控使上述指標(biāo)分別進(jìn)一步降低1.2%及0.6 Gy（P<0.01）。KRAUS 等［11］報道14 例患者中40%～60%回顧門控計劃的患側(cè)肺MLD、V20和全肺MLD 分別較運(yùn)動包絡(luò)法減少0.8 Gy、2.4%及0.6 Gy（P<0.05）。本研究結(jié)果與其一致，運(yùn)動包絡(luò)法使患側(cè)肺V20、MLD 和全肺V20、MLD 較3DCT 計劃分別降低2.91%（P<0.001）、1.52 Gy（P<0.001）、1.53%（P<0.001）和1 Gy（P<0.001），回顧門控使上述指標(biāo)分別進(jìn)一步降低1.13%（P=0.026）、0.56 Gy（P= 0.026）、0.53%（P= 0.001）和0.35 Gy（P=0.001）。然而，也有學(xué)者報道回顧門控與運(yùn)動包絡(luò)法間的肺劑量學(xué)參數(shù)無顯著差異［12-13］。這可能是因為研究［12］納入的20 例早期NSCLC 患者中90%合并慢性阻塞性肺疾病，導(dǎo)致肺過度充氣從而減少呼吸運(yùn)動；研究［13］直接在AIP 圖像或最大密度投影圖像上勾畫ITV 而未采用GTV 合并的方式，從而丟失部分運(yùn)動信息，低估腫瘤運(yùn)動［14］。

在以往研究的基礎(chǔ)上，本研究為每位患者行呼吸觸發(fā)軸向掃描生成前瞻門控計劃，發(fā)現(xiàn)前瞻門控技術(shù)進(jìn)一步降低了肺受量，這可能進(jìn)一步降低早期NSCLC 患者SBRT 后放射性肺炎的發(fā)生率。有學(xué)者認(rèn)為，劑量學(xué)益處與患者放療不良反應(yīng)改善的直接聯(lián)系尚不明確［13］。然而，多項研究顯示PTV 大小、V20及MLD 是SBRT 后放射性肺毒性的重要危險因素［15-17］。此外，本研究基于NTCPLKB 放射生物學(xué)模型預(yù)測全肺發(fā)生≥2 級放射性肺炎概率，結(jié)果證實(shí)采用呼吸運(yùn)動管理技術(shù)，尤其是前瞻門控中早期NSCLC 患者SBRT 后放射性肺炎的發(fā)生概率顯著降低。與此同時，本研究認(rèn)為劑量學(xué)益處應(yīng)與劑量學(xué)參數(shù)的絕對值一起考慮。如病例6，這是一例中央型肺癌，采用呼吸運(yùn)動管理技術(shù)使全肺MLD 從0.80 Gy 逐步降至0.67 Gy、0.63 Gy 和0.59 Gy，全肺V20從13.22%逐步降至11.32%、10.32%和9.51%，可見前瞻門控技術(shù)最終將全肺MLD 和V20限制在6 Gy 及10%以內(nèi)，這可將2 級放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險限制在10%以下［17］。因此，本研究認(rèn)為當(dāng)MLD 或V20接近約束閾值時（如體積較大的腫瘤或中央型腫瘤），即使是輕微的肺部劑量減少也是重要的。

值得一提的是，本研究中相比較運(yùn)動包絡(luò)法與前瞻門控技術(shù)的全肺劑量學(xué)減少，回顧門控的劑量學(xué)改善數(shù)值很小。可能的原因有以下幾點(diǎn)：（1）本研究中21 例早期NSCLC 患者的腫瘤運(yùn)動度相對較小，頭腳、前后和左右方向的GTV 質(zhì)心平均位移分別為0.17、0.57 cm 及0.25 cm，而門控與運(yùn)動包絡(luò)法的劑量學(xué)差異隨著腫瘤運(yùn)動的增加而增大［13，18］；（2）本研究選用典型的30%～70%門控窗占有較大的50%占空比［9，19］，有研究表明門控技術(shù)的劑量學(xué)益處與門控窗及占空比顯著相關(guān)［11，14］；（3）肺體積的影響。由于呼氣末占空比高，腫瘤殘余運(yùn)動和呼吸模式變異小，因此在自由呼吸呼氣末周圍定義門控窗是臨床最常見的方法。然而，吸氣時肺容量增加，在吸氣末周圍定義門控窗肺劑量學(xué)有微弱優(yōu)勢［20］。本研究將4 組計劃的肺體積納入比較，發(fā)現(xiàn)從Planpro、Plan30-70至Planall，全肺體積依次增加46.26 cc（P=0.024）和240.59 cc（P< 0.001），而Plan3D的全肺體積較Planall減少138.62 cc（P<0.001），證實(shí)了肺體積的影響。本研究認(rèn)為與運(yùn)動包絡(luò)法相比，回顧門控顯著減小的肺體積抵消了部分由PTV 減小提供的劑量學(xué)優(yōu)勢。因此，本研究根據(jù)2021.8 版Timmerman 表將V14.4納入比較，有助于客觀評價受肺體積影響的表示百分相對體積的肺受量參數(shù)。

肺癌SBRT 中非肺OAR 的劑量學(xué)報道非常有限。本研究顯示，除Plan30-70的食管Dmax較Planall增加0.15 Gy 但無統(tǒng)計學(xué)意義外，余OAR 參數(shù)均下降。對于心臟，本研究顯示回顧門控的心臟Dmax較運(yùn)動包絡(luò)法減少0.64 Gy 但無統(tǒng)計學(xué)意義。這與XHAFERLLARI 等［21］和KIM 等［13］結(jié)果一致，回顧門控分別將心臟Dmax降低0.37 Gy和0.82 Gy（P>0.05）。本研究顯示前瞻門控技術(shù)使心臟Dmax進(jìn)一步降低1.72 Gy（P<0.001），這可能是因為前瞻門控進(jìn)一步減小了PTV 體積。就食管而言，門控技術(shù)對食管Dmax無顯著改善，這可以用食管的自身蠕動來解釋，門控技術(shù)基于患者的呼吸曲線開展，這不一定與其它器官的運(yùn)動和伸展相一致。但基于食管全部DVH 數(shù)據(jù)的食管NTCP 在前瞻門控與運(yùn)動包絡(luò)法計劃中顯著降低，這表明前瞻門控進(jìn)一步降低早期NSCLC 患者SBRT 后放射性食管炎的發(fā)生率。相比較門控技術(shù)對脊髓的保護(hù)，脊髓Dmax在Planall與Plan3D間減少0.24 Gy 但無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為本研究中傳統(tǒng)基于人群邊際的3D-CT計劃主要在頭腳方向高估了腫瘤運(yùn)動。對于近端支氣管樹，呼吸運(yùn)動管理技術(shù)的使用顯著降低最大照射劑量。綜上所述，本研究認(rèn)為，雖然對于既往間質(zhì)性肺病病史的患者來說，SBRT 后肺炎的風(fēng)險應(yīng)盡可能降低，但其他患者會從降低的非肺OAR 劑量中受益，如胸部再次放療，合并心血管疾病等。

臨床應(yīng)用門控技術(shù)改善OAR 受量的同時，需考慮到治療時間的延長，因此，本研究設(shè)計為FFF模式VMAT 計劃。FFF 模式及VMAT 均可顯著縮短治療時間，增加劑量率的門控計劃治療時間甚至比原始非門控計劃更短［22-24］。更重要的是，F(xiàn)FF模式聯(lián)合VMAT 已被證明是一種安全的方法，顯著縮短治療時間的同時不影響計劃質(zhì)量和劑量遞送準(zhǔn)確性［25］。

本研究的局限性在于為方便比較，未根據(jù)靶區(qū)位置及體積個體化處方劑量分割。考慮到本研究的21 例患者普遍高齡且3 例為中央型肺癌，因此統(tǒng)一采用了更溫和的劑量分割方式60 Gy/8F 以保證生物效應(yīng)劑量（biological effective dose，BED）>100 Gy 和OAR 劑量限值［26］。本研究將不斷完善病例收集與分類，根據(jù)處方劑量、靶區(qū)位置和靶區(qū)活動度等進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，本研究通過比較前瞻門控、回顧門控、運(yùn)動包絡(luò)法和傳統(tǒng)基于人群邊際的3D-CT 的4 組計劃，證實(shí)了早期NSCLC SBRT 中采用呼吸運(yùn)動管理技術(shù)可有效降低OAR 受量，尤其是前瞻門控技術(shù)可更好保護(hù)胸部正常組織器官，減少患者放療不良反應(yīng)，為臨床開展肺癌SBRT 治療提供思路與參考。