應(yīng)用于新生兒缺氧缺血性腦病的腦電背景分析新方法

方秀英 田藝麗 陳淑媛 石權(quán) 鄭鐸 王英杰 毛健

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.神經(jīng)功能科；2.新生兒科，遼寧沈陽 110004）

圍生期窒息引起的缺氧缺血性腦?。╤ypoxicischemic encephalopathy，HIE）是足月新生兒最常見的腦損傷疾病之一，也是新生兒死亡及遠(yuǎn)期神經(jīng)精神發(fā)育障礙的主要原因。連續(xù)腦電監(jiān)測(cè)在新生兒神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)多維度精準(zhǔn)管理中有著不可或缺的作用。HIE患兒是連續(xù)腦電監(jiān)測(cè)的核心人群，而腦電背景活動(dòng)變化是低溫治療、驚厥規(guī)范管理及預(yù)后判定的重要依據(jù)［1-3］。

迄今為止，對(duì)HIE患兒腦電圖（electroencephalography，EEG）背景分度仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)腦電活動(dòng)模式的判斷和解釋在不同醫(yī)生間差異性也很大［4］。少數(shù)涉及 EEG 背景分度標(biāo)準(zhǔn)的研究［1，5］，存在參考指標(biāo)不一致，指標(biāo)量化程度不同等情況。振幅整合腦電圖 （amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）監(jiān)測(cè)則缺乏對(duì)原始腦電的深入分析，對(duì)腦損傷程度評(píng)估不全面［3，6-8］。此外，驚厥發(fā)作也是與腦損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)的重要參考因素，但既往研究卻缺乏腦電背景分度中對(duì)驚厥發(fā)作及驚厥負(fù)荷的評(píng)估［8］。

本研究聯(lián)合多通道視頻腦電圖（video electroencephalography，vEEG）和aEEG監(jiān)測(cè)，參考美國(guó)臨床神經(jīng)生理學(xué)學(xué)會(huì)（American Clinical Neurophysiology Society）發(fā)布的新生兒腦電規(guī)范化解讀指南［9］，將腦電背景活動(dòng)分析應(yīng)包括的所有項(xiàng)目進(jìn)行全面多維度分層賦分，用EEG總分綜合體現(xiàn)背景活動(dòng)異常程度，探索腦電背景活動(dòng)定量化分析方法的可行性，為實(shí)現(xiàn)EEG判斷的一致性及人工智能自動(dòng)判讀探索一種全新的方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2016年1月—2022年8月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的診斷為HIE的足月新生兒。HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組于2005年制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）懷疑有代謝性腦病或其他原因?qū)е履X病的；（2）出生24 h后入院；（3）出生24 h內(nèi)未進(jìn)行EEG監(jiān)測(cè)；（4）EEG監(jiān)測(cè)不符合要求；（5）生后7 d內(nèi)未進(jìn)行頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021PS596K）。

1.2 HIE的臨床分度

依據(jù)改良Sarnat評(píng)分法［11］，包括意識(shí)狀態(tài)、自發(fā)活動(dòng)、姿勢(shì)、肌張力、原始反射、自主神經(jīng)系統(tǒng)6個(gè)方面，分為輕、中、重度。計(jì)算Sarnat總分（total Sarnat score，TSS），TSS分值范圍為0~18分，分值越高，異常程度越高。

1.3 頭部MRI檢查及MRI總分

頭部MRI檢查進(jìn)行常規(guī)T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像及彌散加權(quán)成像序列掃描，MRI儀器型號(hào)及掃描參數(shù)與本團(tuán)隊(duì)之前的研究［12］相同。MRI異常程度依據(jù)改良的Barkovich評(píng)分法［13］，分為輕、中、重度。并將3種序列中不同損傷部位及損傷程度進(jìn)行評(píng)分，選擇各序列中損傷部位的最高分相加獲得MRI總分，分值范圍為0~13分，分值越高，損傷程度越高。

1.4 腦電監(jiān)測(cè)及腦電背景活動(dòng)定量評(píng)價(jià)

出生24 h內(nèi)完成首次vEEG及aEEG同步監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)時(shí)長(zhǎng)≥4 h。參考國(guó)際10/20系統(tǒng)安放記錄電極，aEEG導(dǎo)聯(lián)方式為C3—O1和C4—O2，vEEG記錄導(dǎo)聯(lián)包括 FP1、FP2、C3、C4、P3、P4、O1、O2、T3、T4、Cz、Pz。睡眠覺醒周期、電壓和連續(xù)模式比例通過aEEG圖形進(jìn)行判定。暴發(fā)間期（interburst interval，IBI）時(shí)長(zhǎng)的評(píng)估方法為平均IBI時(shí)長(zhǎng)或參考多數(shù)IBI時(shí)長(zhǎng)。監(jiān)測(cè)過程中各種可疑臨床發(fā)作事件，必須經(jīng)vEEG證實(shí)是否為驚厥發(fā)作。驚厥持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）指監(jiān)測(cè)中任一小時(shí)內(nèi)電發(fā)作或電-臨床發(fā)作時(shí)長(zhǎng)總和≥50%時(shí)［9］，即可認(rèn)定。如在監(jiān)測(cè)過程中使用鎮(zhèn)靜藥物或抗驚厥藥物，則用藥后的腦電背景活動(dòng)各項(xiàng)評(píng)分予以不同的分值加權(quán)。項(xiàng)目評(píng)分及細(xì)則見表1。

表1 EEG背景項(xiàng)目評(píng)分及細(xì)則

1.5 aEEG分度

采用Hellstr?m-Westas aEEG分度標(biāo)準(zhǔn)［6］，對(duì)所有患兒的同步aEEG單獨(dú)判讀。根據(jù)嚴(yán)重程度分別賦予0~3分：連續(xù)性0分，非連續(xù)性1分，暴發(fā)抑制或低電壓2分，平坦波3分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組比較用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用事后檢驗(yàn)分析。EEG總分、頭部MRI總分及TSS之間的關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），比較EEG總分法和aEEG分度法對(duì)頭部MRI中-重度異常和臨床中-重度異常的診斷效能，采用Hanley和McNeil法，比較兩種方法的AUC值的差異性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征分析

共收集到76例HIE患兒，排除26例后，共納入50例。男性31例（62%），平均胎齡（38.9±1.5）周，平均出生體重（3 369±452）g。按臨床分度，輕度組12例（24%），中度組26例（52%），重度組12例（24%），三組患兒性別（χ2=3.093，P=0.213）、胎齡（F=2.571，P=0.191）、出生體重（F=2.488，P=0.094）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患兒均于出生24 h內(nèi)完成首次vEEG+aEEG檢查，平均檢查時(shí)間為生后（15.8±0.5）h，監(jiān)測(cè)時(shí)長(zhǎng)均超過4 h。首次完成頭部MRI時(shí)間為生后3~7 d。

2.2 EEG總分與頭部MRI總分和TSS的相關(guān)性

通過Spearman秩相關(guān)性檢驗(yàn)，EEG總分與頭部MRI總分、TSS之間的相關(guān)系數(shù)分別為0.840和0.611（P<0.001），說明EEG總分與頭部MRI總分和TSS均具有顯著的正相關(guān)關(guān)系。

2.3 不同臨床分度組EEG總分、頭部MRI總分和TSS的比較

臨床分度為輕度組、中度組、重度組患兒的EEG總分、頭部MRI總分、TSS比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。通過事后檢驗(yàn)分析顯示，重度組患兒EEG總分、頭部MRI總分、TSS高于輕度組、中度組，中度組患兒EEG總分、頭部MRI總分、TSS高于輕度組（P<0.05）。見表2。

表2 不同臨床分度組間EEG總分、頭部MRI總分及TSS的比較 ［M（P25，P75），分］

2.4 不同頭部MRI分度組EEG總分的比較

頭部MRI分度為正常-輕度組、中度組、重度組患兒的EEG總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。通過事后檢驗(yàn)分析顯示，重度組患兒EEG總分高于正常-輕度組、中度組，中度組患兒EEG總分高于正常-輕度組（P<0.05）。見表3。

表3 不同頭部MRI分度組間EEG總分比較［M（P25，P75），分］

2.5 EEG總分法與aEEG分度法對(duì)頭部MRI中-重度異常和臨床中-重度異常的診斷效能

對(duì)于判斷頭部MRI中-重度異常，EEG總分法與aEEG分度法的AUC分別為0.936和0.617，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.578，P=0.003）。對(duì)于判斷臨床中-重度異常兩種方法的AUC分別為0.887和0.796，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.179，P=0.239）。EEG總分法對(duì)判斷頭部MRI中-重度異常和臨床中-重度異常的靈敏度及特異度均高于aEEG分度 法。見表4。

表4 EEG總分與單獨(dú)aEEG分度法判斷頭部MRI中-重度異常和臨床中-重度異常的診斷效能和AUC的比較

2.6 EEG總分分度的假設(shè)

結(jié)合以上EEG總分與臨床分度、頭部MRI分度之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，為了區(qū)分EEG的輕、中、重度異常，將EEG總分分值進(jìn)行多次不同界定，并分別與臨床分度和頭部MRI分度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。最終界定EEG總分≤6分為輕度組，7~13分為中度組，≥14分為重度組時(shí)，與臨床分度和頭部MRI分度一致性最佳，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見表5。

表5 EEG總分分度與臨床分度、頭部MRI分度之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系 ［例（%）］

3 討論

連續(xù)EEG監(jiān)測(cè)對(duì)評(píng)估HIE新生兒腦損傷具有重要意義［18-19］。本研究結(jié)合vEEG與aEEG分析，將腦電背景分析的各項(xiàng)指標(biāo)全部納入評(píng)估系統(tǒng)，按嚴(yán)重程度分層賦分，以直觀的數(shù)字形式代表腦功能異常的嚴(yán)重程度，EEG總分就是腦電背景活動(dòng)的綜合體現(xiàn)。本研究表明，EEG總分越高反映腦電背景異常程度越高，神經(jīng)影像學(xué)損傷程度越嚴(yán)重，臨床癥狀表現(xiàn)越重。通過明確界定評(píng)估系統(tǒng)中各種腦電活動(dòng)模式及相應(yīng)的分值，可能會(huì)提高腦電背景判斷和解釋的一致性。

腦電背景分析是對(duì)腦電活動(dòng)的多維度綜合評(píng)價(jià)的過程。aEEG可以反映腦電活動(dòng)整體變化趨勢(shì)，包括對(duì)腦電活動(dòng)的連續(xù)性、整體電壓值及睡眠覺醒周期的快速判斷。而多通道vEEG監(jiān)測(cè)對(duì)腦電活動(dòng)的時(shí)空分辨能力更高，因此對(duì)識(shí)別局部的腦電活動(dòng)特征更有優(yōu)勢(shì)。通過vEEG監(jiān)測(cè)，觀察生理性腦電活動(dòng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)各種異常腦電活動(dòng)，并且準(zhǔn)確判斷驚厥的發(fā)作及對(duì)驚厥負(fù)荷的評(píng)估，彌補(bǔ)了以往腦電背景分度的不足之處。本研究發(fā)現(xiàn)，vEEG和aEEG聯(lián)合評(píng)估背景活動(dòng)的方法明顯優(yōu)于以往單獨(dú)aEEG分度法，提高了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷判斷的靈敏度和特異度。另外，本評(píng)價(jià)系統(tǒng)中，充分考慮到了抗驚厥藥物或鎮(zhèn)靜藥物對(duì)腦電活動(dòng)的影響作用，校正后的分值，可能更接近真實(shí)的大腦神經(jīng)功能狀態(tài)。據(jù)我們所知，這是第一個(gè)在分析腦電背景活動(dòng)評(píng)分或分度時(shí)，涉及藥物對(duì)腦電活動(dòng)影響作用的研究方案。

在HIE損傷早期，準(zhǔn)確判斷病情嚴(yán)重程度是決定治療方案的關(guān)鍵。雖然頭部MRI是評(píng)估HIE患兒腦損傷的金標(biāo)準(zhǔn)［20-21］，但影像學(xué)提供腦損傷證據(jù)的時(shí)間相對(duì)晚。而多項(xiàng)相關(guān)研究表明，EEG的異常程度與頭部MRI提示的腦損傷程度相關(guān)性很高，特別是重度異常背景改變［22-24］。本研究也進(jìn)一步驗(yàn)證了生后早期的腦電背景異常是可以預(yù)測(cè)腦損傷嚴(yán)重程度的。另外，本研究初步對(duì)HIE腦電背景活動(dòng)的EEG總分分值進(jìn)行分度界定，以期可以更加直觀地反映腦功能狀態(tài)，并預(yù)測(cè)頭部MRI損傷程度。但是因樣本量有限，回顧性研究中缺乏對(duì)一些混雜因素的控制、隨訪資料欠缺等原因，可能在樣本的選擇上出現(xiàn)偏倚。此外，我們沒有評(píng)估評(píng)分系統(tǒng)中每個(gè)單項(xiàng)對(duì)損傷程度的貢獻(xiàn)，分值設(shè)定方式是否精準(zhǔn)，應(yīng)該進(jìn)行更深入的結(jié)合HIE演變過程進(jìn)行系統(tǒng)性前瞻性研究。但是，此方法在有限的樣本初步研究中顯示與臨床分度、頭部MRI分度有很好的相關(guān)性，提示我們值得進(jìn)一步深入研究。

本研究應(yīng)用更詳細(xì)的評(píng)分系統(tǒng)，提供了一種量化的腦電背景活動(dòng)判斷方法，有助于新生兒科醫(yī)生能夠準(zhǔn)確地判斷HIE患兒的神經(jīng)功能，合理分配EEG監(jiān)測(cè)資源，也為將來開發(fā)人工智能自動(dòng)化閱圖和分度模型的建立探索一種新的方法。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。