維持性血液透析患者尿毒癥皮膚瘙癢的相關因素

段雪萍 謝席勝 龐潔玉 楊麗 馮勝剛

(1.西南醫科大學附屬醫院腎內科，四川 瀘州 646000;2.南充市中心醫院腎內科，四川 南充 637000)

瘙癢或癢是一種激發欲望去搔抓的感覺，在慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)，尤其是患有終末期腎臟疾病(End stage renal disease,ESRD)的患者中，皮膚瘙癢是常見的并發癥之一[1]。尿毒癥皮膚瘙癢(Uremicpruritus,UP)患病率較高，但不同中心差異較大，有流行病學研究數據表明，大約40%的ESRD患者出現中重度瘙癢癥[2]。一項針對血液透析(Hemodialysis,HD)患者的大型國際透析結果和實踐模式研究(Dialysis Outcomes Practice Patterns Study,DOPPS)[3]顯示，至少有26%～48%的HD患者有中度瘙癢，而約有13%～26%的HD患者有重度或極重度瘙癢。UP可出現在全身所有部位，常見于背部、腹部及手臂等部位，具有雙側對稱性、夜間較明顯的特點[4]。另外，UP還與患者的睡眠、情緒及社會功能等相關，可嚴重影響患者生活質量，增加患者的死亡風險[5]。有研究[6]表明，UP的發生機制可能與尿毒癥毒素、全身性炎癥、肥大細胞活化及阿片樣物質受體失衡等的復雜因素相互作用有關，但確切發生機制仍不明確。本研究探討維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者尿毒癥皮膚瘙癢(UP)的相關因素，分析影響UP發生的危險因素及其與焦慮、抑郁及睡眠之間的相關性，為UP患者生活質量的改善提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為橫斷面研究，選取南充市中心醫院血液透析中心2021年4月～2021年9月的MHD患者227例為研究對象。納入標準：①確診為慢性腎衰竭尿毒癥期并已規律血液透析≥6個月。②具有一定閱讀理解書寫能力。③年齡≥18周歲。④患者簽署知情同意書并自愿參加本項研究。排除標準：①既往患有原發性皮膚病(例如：過敏性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、干燥癥等)、膽汁淤積(病毒性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、藥物性膽汁淤積等)、血液系統惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤等)、艾滋病、周圍神經病變者。②存在認知、理解或溝通障礙。③年齡<18周歲。所有研究對象均自愿參加本研究，本研究遵循南充市中心醫院醫院倫理委員會制定的倫理學標準，通過倫理審核[批準號：2022年審(080)號]。

1.2 方法

1.2.1 數據收集 ①一般資料收集：性別、年齡、糖尿病史、透析方式、透析齡(月)、透析頻次、每次透析時長、瘙癢治療情況(使用抗組胺藥物：氯雷他定等，使用γ-氨基丁酸結構類似物：加巴噴丁、普瑞巴林等，阿片受體調節劑，局部光療，外用潤膚，針灸等)等。②實驗室指標的收集：白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(Serum ferritin,Fer)、血清全段甲狀旁腺激素(Serum intact parathyroid hormone,iPTH)、血清尿酸(UA)、血清肌酐(SCr)、血清尿素氮(BUN)、血清胱抑素-C(Serum cystatin C,Cys-C)、血清鈣離子(Ca2+)、血清無機磷(Serum inorganic phosphorus,IP)、血清總膽紅素(T-BIL)、血清甘油三酯(TG)、血清總膽固醇(TC)、血清白蛋白(ALB)等指標，所有生化指標數據均來自南充市中心醫院檢驗科檢驗數據結果，且所有生化指標數據均為問卷調查統計后三個月內的數據。③量表資料的收集：尿毒癥皮膚瘙癢程度的測量常用視覺模擬評分量表(VAS)、數字評分量表(NRS)及語言評分量表(VRS)，但因其均為單維度測量工具，只能評估瘙癢程度，不夠全面，故選用多維度的瘙癢測量工具，包括有5D-IS及14項尿毒癥皮膚瘙癢量表(14-item uremic pruritus in dialysis patients scale,14-Item UP-Dial Scale)，考慮到研究對象的接受度及配合度，選用了相較簡單的5D-IS量表進行測量[7]。采用一問一答的形式，根據5D-IS、HADS及AIS等3個測量工具分別對瘙癢、焦慮抑郁及睡眠進行評分。5D-IS包括瘙癢的5個維度：瘙癢持續時間、瘙癢程度、瘙癢變化趨勢、瘙癢致功能障礙(睡眠、娛樂/社交、家務/差事、工作/學習4個問題)及瘙癢部位。評分是5個維度相加得到的總分(5～25分)，得分≤5分的患者定義為無瘙癢；得分為6～25分的患者被視為存在瘙癢。其中，6～10分表示輕度瘙癢，11～20分表示中度瘙癢，21～25分表示重度瘙癢[8]。該量表簡單、容易完成，已在不同國家的UP患者中得到了良好的應用[9-10]。HADS[11]：由焦慮與抑郁兩個子量表構成，每個子量表包括7項內容，每個子量表最終得分，0～7分表示無癥狀，8～10分表示可疑，11～21表示肯定存在癥狀。因其應用方便簡單，已廣泛應用于CKD患者[12-13]。AIS：是基于國際疾病分類(ICD-10)失眠診斷標準制定的，是用于量化睡眠困難的自評工具。它包括8項內容：前5項是入睡時間、夜間醒覺、早醒情況、總睡眠時間、睡眠質量；后3項包括日間幸福感、日間功能和日間嗜睡。最終評分總分<4分表示無睡眠障礙，4～6分表示可疑失眠，>6分即為失眠。因其構成較為簡單，使用方便而廣泛應用于CKD患者的臨床研究[7,14-15]。

1.2.2 診斷標準及分組 目前，國際上釆用的UP診斷標準如下：①尿毒癥期患者排除其他疾病所致的皮膚瘙癢。②2周內至少有3 d出現瘙癢，并且每天瘙癢數次，每次持續數分鐘，且影響了患者生活。③以一種特定模式出現的皮膚瘙癢，持續6個月以上[16]。使用5D-IS評估MHD患者的瘙癢，根據評分，分為無瘙癢組(≤5分)和瘙癢組(6～25分)，其中瘙癢組可分為輕度瘙癢組(6～10分)、中度瘙癢組(11～20分)、重度瘙癢組(21～25分)。本研究UP的診斷符合以下條件：①根據5D-IS，評分在6～25分之間。②符合UP的國際診斷標準②和③。③滿足排除標準。使用HADS評估患者的焦慮抑郁情況，AIS評估患者睡眠情況。根據世界衛生組織(WHO)的年齡劃分標準，將<65歲的MHD患者定義為老年組，<65歲的MHD患者設為非老年組。

2 結果

2.1 患者一般情況 納入患者中男125例(55.1%)，女102例(44.9%)。根據分組標準，老年組73例(32.2%)，非老年組154例(67.8%)；無瘙癢患者74例(32.6%)，瘙癢組患者153例(67.4%)，其中輕度瘙癢患者73例(32.2%)，中度瘙癢患者74例(32.6%)，重度瘙癢患者6例(2.6%)。患有糖尿病的MHD患者74例(32.6%)。透析方式為普通HD 56例(24.7%)，普通HD+血液透析濾過(Hemodiafiltration,HDF)96例(42.3%)，普通HD+HDF+高通量血液透析(High-flux hemodialysis,HFHD)75例(33.0%)。透析齡中位數為36月。透析頻次為每周次有208例(91.6%)，每周兩次有12例(5.3%)，兩周五次有7例(3.1%)。每次透析時長均為每次3.5～4.5 h。進行瘙癢治療的有35例(15.4%)。

2.2 MHD患者瘙癢組與無瘙癢組的各指標比較 瘙癢組在年齡、CRP、SCr、Cys-C及TG較無瘙癢組患者高，差異均有統計學意義(P<0.05)。而在性別、是否患有糖尿病、透析方式、透析齡、WBC、Fer、iPTH、UA、BUN、Ca2+、IP、T-BIL、TC、ALB等指標上差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 MHD患者瘙癢組與無瘙癢組的各指標比較Table 1 Comparison of various indexes between the pruritus group and the non-pruritus group in MHD patients

2.3 不同瘙癢程度MHD患者的各指標比較 在不同瘙癢程度的MHD患者之間進行比較分析時，發現各組在年齡、CRP、IP方面差異有統計學意義(P<0.05)；而性別、是否患有糖尿病、透析方式、透析齡、WBC、Fer、iPTH、UA、SCr、BUN、Cys-C、Ca2+、T-BIL、TG、TC、ALB在3組間的差異無統計學意義(P>0.05)。存在差異的各指標經過組間多重比較，發現年齡及CRP在重度瘙癢組高于輕度瘙癢組(P<0.05)；中度瘙癢組IP高于重度瘙癢組(P<0.05)。見表2。

表2 不同瘙癢程度的MHD患者的各指標比較Table 2 Comparison of various indexes in MHD patients with different itching degrees

2.4 影響MHD患者UP的二元Logistic回歸分析 經過單因素分析后，將單因素分析中差異具有統計學意義的各指標視為自變量，包括年齡、CRP、SCr、Cys-C及TG，將是否存在UP作為因變量，進行二元Logistic回歸分析。統計分析結果顯示，高齡、高SCr、高Cys-C及高TG水平是MHD患者UP發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表3、圖1。

表3 MHD患者UP的二元Logistic回歸分析結果Table 3 Binary Logistic regression analysis results of MHD patients with UP

圖1 MHD患者UP影響因素森林圖Figure 1 Forest map of UP influencing factors in MHD patients注：OR表示優勢比，誤差線代表95%置信區間的下限及上限，▲代表OR值，圖中虛線表示優勢比等于1

2.5 MHD患者UP與焦慮、抑郁、睡眠的相關性 MHD患者5D-IS評分與HADS焦慮評分之間成極弱正相關(r=0.137，P=0.04)，與HADS抑郁評分之間無相關性(r=0.073，P=0.276)，與AIS評分成弱正相關(r=0.308，P<0.001)。

3 討論

在日本的DOPPS研究[17]中，對6048例HD患者研究分析發現有44%患者出現中重度瘙癢；一項美國[18]針對38315例HD患者的研究則顯示有30% 的患者受到中重度瘙癢的困擾，均與本研究類似。本研究發現，MHD患者發生UP與年齡有關，且高齡為獨立危險因素，DOPPS研究[3]也同樣證實了年齡與瘙癢的關聯性，其原因可能是隨著年齡的增長，皮膚屏障功能減退，皮膚水分流失增多，加重皮膚干燥，而Young 等[19]已發現UP與皮膚干燥程度之間存在直接關系，同時高齡患者可能伴隨著免疫失衡及神經老化等其他相關因素，故高齡與UP的發生存在關系。CRP：UP的一種發生機制假說表明，皮膚微炎癥和全身性炎癥可能刺激產生瘙癢[20]，而CRP作為一種炎癥標志物，在既往研究[3，21-22]中，已發現高CRP水平與UP的發生有關，且呈正相關，甚至有研究[22]發現MHD患者皮膚瘙癢的程度隨CRP水平的升高而增加。本研究同樣發現了高CRP水平與UP的發生有關，但在二元Logistic中回歸分析時，并未發現其為UP發生的獨立危險因素。SCr及Cys-C：Daugirdas等[23]的研究表明，雖然血液透析充分性的衡量大多是基于BUN，但SCr的清除可能更能代表HD患者小分子尿毒癥毒素的清除情況。Cys-C是一種反映腎小球濾過率(GFR)變化的內源性標志物，其血液濃度由GFR決定，而不依賴任何外來因素，其大小與β2-微球蛋白相似。Maheshwari等[24]的研究則表明Cys-C可用于測量HFHD中的中分子清除率，并強調了Cys-C作為重要的透析充分性評估標志物的重要性。而尿毒癥毒素的沉積與透析的不充分性是UP發生的另一種發生機制假說[20]，所以本研究中發現高SCr及高Cys-C水平與UP的發生相關，且為UP發生的獨立危險因素，可能正是基于尿毒癥毒素的沉積與透析的不充分性。TG：本研究還發現TG與UP發生相關，Wu等[25]的研究同樣表明較高的TG與較高的瘙癢程度相關，另一種關于UP的發生機制假說為神經病變[20]，而TG是神經病變的危險因素[26]，即高TG水平可能為UP發生的觸發因素，因此TG與UP發生有關可能是尿毒癥性神經病變所致。然而，與既往研究[3，17，27]不同的是，本研究并未得出UP的發生在性別、WBC、Fer、iPTH、BUN、Ca2+、IP、ALB等指標上的差異存在統計學意義，可能與本研究的樣本量偏小、患者用藥情況影響、生化指標檢測方法不同等原因有關。

UP與MHD患者的睡眠、情緒及社會功能等因素相關，可嚴重影響患者生活質量。有研究[5]表明，在MHD患者中，UP 患者的抑郁癥患病率是無UP患者的1.3到1.7倍。此外，Araujo等[28]報告了抑郁與 UP 之間存在顯著相關性。Ozen等[29]報告了UP患者關于 VAS評分與HADS評分之間的關系，發現VAS評分與醫院抑郁評分之間呈弱正相關，而本研究則發現MHD患者5D-IS評分與HADS焦慮評分之間成極弱正相關，與HADS抑郁評分之間無相關性；造成該差異的可能為使用不同量表導致，但不排除參與研究的MHD患者受到主觀因素的影響，從而影響評分的準確性，導致結果的差異性。

在 DOPPS研究[30]第1階段中，有49%的HD患者睡眠質量較差；有72%的UP患者受到中度至極度困擾，而45%的中重度瘙癢患者的睡眠質量更差。在 DOPPS第5階段中[3]，有46%的中度瘙癢患者，57%的重度瘙癢患者，66%的極重度瘙癢的患者存在睡眠問題。這與本研究的結果相似。

本研究是一項單中心橫斷面研究，樣本量有限，結果可能存在偏差，不能完全反映整體特點。其次，本研究各組之間的樣本量分布不均，重度瘙癢患者人數很少(n=6)。且本研究未包括既往研究中已知的其他影響因素，例如居住地、尿素清除指標(Urea clearance index,Kt/V)、白介素-6等，研究存在不全性。皮膚瘙癢是一種主觀感受，可能會出現研究對象在進行5D-IS評分時受到主觀因素影響而出現差異，從而影響對瘙癢評估的準確性。最后，HADS量表及AIS量表的評分工作均由研究人員完成，而非專業人士，評分結果可能存在偏差。

4 結論

MHD患者UP的患病率較高。而年齡、CRP、SCr、Cys-C及TG與UP的發生相關，其中高齡、高SCr、高Cys-C及高TG水平是UP發生的獨立危險因素。且UP可能與焦慮、睡眠有關。