中西醫結合治療激素抵抗型腎病綜合征的研究進展

田文選，戴恩來

（甘肅中醫藥大學中西醫結合學院，甘肅 蘭州 730000）

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是由一組具有類似臨床表現、不同病因及病理改變的腎小球疾病構成的臨床綜合征，常表現為大量蛋白尿、高度水腫、高脂血癥及低蛋白血癥等典型癥狀。激素抵抗型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）是指腎病綜合征患者使用常規劑量的激素治療8～12周無效，或初始激素治療有效，復發后再次使用激素治療無效的情況，該疾病的發病原因有腎臟病理類型、免疫因素、遺傳原因及激素受體或耐藥基因表達異常等，由于SRNS治療難度大，緩解率低，長期大劑量使用激素的并發癥多，所以SRNS是腎病領域治療棘手的疑難病癥之一[1-2]。中醫學對SRNS的認識見于“尿血”“水腫”“虛勞”等，中西醫結合治療SRNS患者臨床效果較佳，可有效緩解患者臨床癥狀，減輕腎功能的損傷程度，降低免疫抑制劑的不良反應，具有良好效果?；诖耍F就中西醫對SRNS的病因病機及西醫治療、中醫治療、中西醫結合治療等方法進行綜述，現報道如下。

1 中醫對SRNS的認識

在中醫學中，SRNS屬于“水腫”“腰痛”“尿濁”等范疇，但大多歸屬于“水腫”范疇?！毒霸廊珪つ[脹》指出，“凡外感毒風，邪留肌膚，則亦能忽然浮腫”。風邪易襲陽位指風邪襲人常傷及上部，肺為臟腑最高處，風為百病之長，風寒或風熱之邪，侵襲肺衛，肺失通調水道，水液代謝不利，則發為水腫。目前，中醫界對SRNS的病機主要概括為肺、脾、腎虧虛為本，濕熱、瘀血為標，本虛標實，虛實夾雜，從而導致病情遷延難愈、易反復，同時根據SRNS的病因將其分為脾腎陽虛、濕熱壅盛、瘀水互結等，主張對患者情況予以相應的中醫治療。

1.1 脾腎陽虛腎為主水之臟，脾主運化水濕，腎氣腎陽氣化，開合有度；須脾氣脾陽協同，土能制水。當腎虛氣化失司，影響脾陽運化，致脾虛水濕不運，發為水腫。正如《諸病源候論·水腫病諸候》指出，“水病者，由腎脾俱虛故也。腎虛不能宣通水氣，脾虛又不能制水，故水氣盈溢，滲液皮膚，流遍四肢”。有研究證明，右歸丸能有效提升SRNS大鼠血清總蛋白、白蛋白含量，降低SRNS大鼠24 h尿蛋白、血肌酐及血尿素氮水平，從動物模型實驗方面證實了SRNS存在脾腎陽虛證的事實[3]。

1.2 濕熱壅盛濕熱毒邪內侵，或郁滯三焦，或郁于中州，使脾氣轉輸失職，無權散津上歸于肺，肺失通調，于是肺脾同病，水液代謝失調而發為水腫。潘曌曌等[4]認為，“濕熱”是貫穿腎病始終的病理產物，脾腎虧虛導致患者水液代謝功能紊亂，濕熱困脾，脾失健運，濕泛溢肌膚形成水腫，又成為新的致病因素，水濕與脾腎之間互為因果損傷，形成惡性循環。

1.3 瘀血阻滯瘀血與SRNS發病原因密切相關，其既是SRNS的病理產物又是SRNS的致病因素?！端貑栣樈狻分赋觯八[必血瘀，瘀行水易退”。脾腎氣虛，水濕內蘊，日久氣機不暢，閉阻脈絡，脈道不利，血停為瘀，瘀血不去，新血不生，又可致血虛，血氣運行不利，更加重了絡脈阻滯狀態。陸文等[5]發現，SRNS患者機體多處于高黏狀態，患者血栓素A2水平明顯增高，血小板聚集明顯增強。

2 西醫對SRNS的認識

SRNS致病因素較繁雜，不同患者具有不同病因，SRNS發病原因既與患者自身體質及病癥性質相關，也與治療不規范有關，包含糖皮質激素（GC）治療因素、不同病理類型的腎臟病、甲狀腺功能減退等。

2.1 GC治療因素GC治療NS的機理主要是通過與胞漿中的糖皮質激素受體（GR）結合，結合后GR通過構象變化，與伴侶蛋白解離，進入細胞核和線粒體，形成GC-GR復合物后進入細胞核，發揮免疫抑制和抗炎作用。GC反應元件GR包含GRα、GRβ兩種亞型，GRα數量的變化和功能狀態與GC的敏感性密切相關，所以，GRα的變化和干擾以上任何過程的因素都會影響GC的療效。有關研究發現，GRβ表達異常增高導致GRα與GRβ比值降低，使細胞對GC的敏感性降低，進而導致SRNS的出現；GR的表達水平本身也能被GC下調，從而引起GRα與GRβ的比值降低，造成相關的激素抵抗[6]。

2.2 不同病理類型的腎臟病不同病理類型的NS也會導致激素抵抗，引發SRNS。朱光華等[7]通過觀察250例SRNS患者的病理類型分布與特點發現，局灶節段性腎小球硬化（focal segmental glomerluar sclerosis, FSGS）、系膜增殖性腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis,MsPGN）、微小病變性腎?。╩inimal changes disease,MCD）等病理類型都可能表現為激素耐藥，主要集中于FSGS、MsPGN，其次MCD、MsPGN兩種病理類型和FSGS之間存在轉型，因此NS中病理類型的確診及早期診斷在SRNS中需重視。國外亦有研究發現，FSGS是SRNS最常見的病理類型，其次是MCD[8]。

2.3 免疫與遺傳因素SRNS是一種自身免疫性疾病，其發病主要與體內T淋巴細胞功能紊亂（數量異常、各亞群比例失調）相關[9]，因此臨床上常用免疫抑制劑治療SRNS，且療效確切。此外，相關研究表明，30%～40%的SRNS患者發病與足細胞蛋白編碼基因的突變相關，尤其是足細胞的裂孔膜蛋白和骨架蛋白相關基因、核蛋白相關基因、線粒體輔酶Q合成蛋白相關基因、溶酶體相關蛋白基因，主要包括NPSH1、NPSH2、CD2AP、ACTN4、INF2、ADCK4、WT1及免疫相關基因等[10]。目前有70多個編碼足細胞相關蛋白的基因突變被認為是SRNS的發病原因。

3 中醫治療SRNS

《素問·湯液·醪醴論》中指出，“平治于權衡，去宛陳莝……開鬼門，潔凈府”，為后世醫家治療水腫病奠定了理論基礎。《金匱要略》中記載：“諸有水者，腰以下腫當利小便，腰以上腫當發汗乃愈”。宋代嚴用和將水腫分為陰水、陽水兩大類，主張“陰水為病，脈來沉遲，色多青白，宜用溫暖之劑”和“陽水為病，脈來沉數，色多黃赤，宜用清平之藥”的治療法則。

3.1 中藥湯劑治療中醫學的最大優勢是辨證論治，個體化治療方案，在辨證論治中，辨證是一切的前提，辨證的準確性與療效有直接關系。張毅等[11]采用數據挖掘的方法發現難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）虛證以脾腎陽虛多見，實證以濕熱多見，臨床上多以補氣藥、利水消腫藥，固精、縮尿、止帶藥，清熱涼血藥及活血化瘀藥之間的配伍治療RNS。孫忠康[12]認為，SRNS符合久病入絡的臨床特點，其認為SRNS的病機為元氣虛弱，脾、肺、腎三臟功能失調，臟腑氣血、陰陽不足而致,脾虛則精微物質生化無源，脾腎氣虛則固攝無權，機體精氣更虧，脾腎久病累及肝臟，肝失疏泄，氣機不暢，并發瘀血，從而出現脾腎氣虛，瘀血內阻之象，故用益氣活血通絡之補陽還五湯加減治療SRNS療效顯著，在誘導緩解、減少復發、抗纖維化、保護腎功能等方面有較好的療效。

3.2 中成藥治療中成藥是以中醫理論和中藥材為主體，按規定的處方和制作工藝，加工成的中藥制品。雷公藤多苷是從雷公藤根提取精制而成的一種脂溶性物質，具有免疫抑制、抗炎、抑制細胞外基質合成及腎組織纖維化等作用，被廣泛運用于各種腎臟病的治療中[13]。萬林等[14]將187例RNS患者采用雙盲法分為兩組，對照組83例，予西醫常規治療；實驗組104例，予以口服雷公藤多苷片治療，結果發現雷公藤多苷片可有效降低RNS患者血脂水平、尿蛋白含量以及尿蛋白腎損傷分子1的含量，對一般激素治療無效的RNS患者治療效果顯著，見效快。除雷公藤多苷外，還有百令膠囊、昆仙膠囊中均含有具備抗炎、免疫調節等作用的中藥成分，通過發揮抗炎、抗脂質過氧化、調節機體免疫力、抑制蛋白尿大量排泄及保護腎臟功能等機制對SRNS發揮治療作用。

4 西醫治療

西醫對SRNS的治療包括特異性治療和非特異性治療兩種，特異性治療包括GC、免疫抑制劑等治療；非特異性治療包括一般治療、對癥治療、并發癥治療。特異性治療是以降低尿蛋白為核心，其需要根據患者不同的臨床表現、病理類型來制定相應的治療方案。以下將簡單敘述特異性治療的相關典型藥物。

4.1 GCGC具有強大的抗炎、抑制免疫作用，GC治療SRNS主要通過抑制醛固酮和抗利尿激素的分泌達到利尿消腫，減少、消除尿蛋白的目的[15]。常見的GC類藥物有醋酸潑尼松、甲潑尼龍等，其中醋酸潑尼松作為一種腎上腺皮質激素類藥物，能通過抑制白細胞、巨噬細胞在炎癥部位的聚集，同時抑制細胞介導的免疫反應，進而在一定程度上改善SRNS患者的癥狀[16]。甲潑尼龍也是治療SRNS的常用藥物，主要用于抗炎和抑制多種細胞因子的合成，減少滲出、細胞增生和浸潤，改善腎小球基底膜的通透性[17]。

4.2 免疫抑制劑免疫抑制劑通過阻斷細胞代謝途徑和抑制細胞增殖，而發揮抗腫瘤及抗免疫的作用。目前主要用于臨床的免疫抑制劑有：①環磷酰胺是治療SRNS的常用藥物之一，其屬雙功能烷化劑，經口服后能快速在體內釋放氯乙基磷酰胺，抑制免疫過程，增加血清白蛋白含量，從而減少尿蛋白及尿素氮合成。相關研究認為，環磷酰胺可以治療大部分的SRNS患者，但由于環磷酰胺具有骨髓抑制、肝損害等不良反應，同時隨著各種新型免疫抑制劑的應用，患者有了更多的選擇[18]。②環孢素A屬于鈣神經蛋白抑制劑，通過改變腎臟血流動力學，收縮腎血管，使腎血流量降低，從而減少尿蛋白[19]。③他克莫司屬于一種鏈霉菌屬分離發酵產物，和環孢素A同屬于鈣調神經蛋白抑制劑，但其腎毒性作用小于環孢素A，對于SRNS的治療效果較為顯著[20]。④嗎替麥考酚酯是臨床常用的免疫抑制劑之一，可有效抑制SRNS患者機體內T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖，減輕免疫紊亂，促進腎功能恢復[21]。

5 中西醫結合治療SRNS

目前西醫治療SRNS的主要方法為GC聯合免疫抑制劑，雖然有部分患者有較為良好的效果，但由于其不良反應發生率高，患者難以耐受，影響了SRNS患者的治療依從性，從而使治療效率低下。因此，積極探索GC抵抗的機制及行之有效的治療方法成為當今國內外學者關注的課題?，F今越來越多的學者認為中西醫結合治療該疾病，比單純使用中醫或西醫的臨床治療效果更好[22-23]。治療過程中，不僅需要根據患者體質、病情給予恰當的中醫辨證治療，而且需要盡量避免因藥物配伍不當而造成的治療中止或患者出現嚴重頭暈、惡心嘔吐、脫水等不良反應癥狀，從而有效保證患者臨床療效。母淑娟等[24]將106例SRNS患者分為對照組和觀察組，各53例，對照組患者給予西醫常規治療，觀察組患者進行西醫常規治療+參芪地黃湯加味治療，結果顯示，觀察組患者生化指標、臨床療效及不良反應發生率均顯著優于對照組。陳偉平等[25]研究中將32例RNS患者隨機分為A組和B組，各17例，A組采用激素標準治療，B組在激素標準治療的不同階段按辨證加用中藥治療，在激素治療初期均加用滋養腎陰藥；在激素減至半量時加用溫補腎陽藥 ；在病情緩解后持續服用一段時間益氣補腎中藥，以鞏固療效 ；在療程的全程均加用活血化瘀藥，結果顯示，B組患者總緩解率（94.12%）高于A組（60.00%），不良反應發生率（29.40%）低于A組（66.70%），說明中西醫結合治療RNS，可提高緩解率，減少不良反應。戴恩來教授等[26]將40例SRNS患者分為對照組、治療組，各20例，對照組給予小劑量激素聯合注射用環磷酰胺靜脈沖擊治療，治療組在對照組基礎上加服右歸丸，1個月為1個療程，治療2個療程后，結果顯示治療組治療總有效率明顯優于對照組，說明右歸丸聯合西藥治療SRNS可改善患者病情，在一定程度上延緩或減少終末期腎病的的發生，提高患者的生存質量。

6 小結與展望

SRNS為泌尿系疾病中的疑難病癥，目前臨床對該疾病的病因病機有一定的認識，但其治療始終是一個臨床難題。西醫采用GC、免疫抑制劑等藥物治療SRNS雖有一定的成效，但長期或不合理使用會引起較多的不良反應；中醫在辨證論治給予患者個體化治療方案的基礎上還能夠顯著增加西藥尤其是激素的治療作用，同時減輕GC、免疫抑制劑類等藥物的不良反應，抑制或減少疾病復發，具有良好的臨床效果。因此，臨床可結合中西醫療法的優勢，建立中西醫動態聯系和綜合的思維模式，對癥施治，從而提高治療效果，促進SRNS患者康復。