中樞性眩暈合并焦慮抑郁障礙研究進展

寧家輝 董寧 王蕾

(山東中醫藥大學 1中醫學院，山東 濟南 250014；2第二附屬醫院神經內科)

中樞性眩暈(CV)是指因腦血管病、腫瘤、神經變性病等中樞前庭通路病變而產生的運動性或位置性錯覺，占眩暈患者的10.1%～11.0%〔1〕，常合并共濟失調、眼球震顫、吞咽障礙等腦干小腦損傷癥狀〔2〕。除上述癥狀外，不同程度的焦慮、抑郁等精神情緒障礙也比較常見。焦慮抑郁障礙是世界范圍內最為常見、發病率最高的情緒障礙，其臨床表現復雜，具有反復性，嚴重影響疾病的治療及預后，危害患者的生活，甚至使患者產生自我傷害或自殺行為〔3〕。有研究顯示，CV患者廣泛性焦慮障礙的發病率為21%～30%〔4〕，抑郁障礙的發生率為20%～49%〔5〕，焦慮抑郁障礙共病發生率在12%～19%，是普通人群的5～10倍。由于神經功能缺損癥狀，臨床明確診斷困難，約有75%患者漏診〔6〕。目前國內外臨床醫師對于CV合并焦慮抑郁障礙仍重視不足，相關研究較少。本文將對近年來國內外針對CV合并焦慮抑郁的研究進展進行綜述。

1 CV合并焦慮抑郁障礙的流行病學研究

關于CV合并焦慮抑郁障礙的患病率及發生率，世界許多國家都做了詳細研究，然而，由于人種、生活環境、各國發展程度的不同，所研究的結果也大不相同。以往認為，焦慮抑郁障礙在CV，尤其是以椎基底動脈系統供血不足為主要病因的患者中十分罕見，這主要受限于CV患者數量較少且大多患者伴有其他神經缺損癥狀不易配合精神狀態檢查所致〔7〕。Hackett等〔8〕通過大數據認為，腦血管病發生后，焦慮抑郁障礙為其常見且十分重要的并發癥，駁斥了先前的結論。Robinson等〔9〕通過對2013年前發表的相關研究進行了匯集分析，通過標準化的精神狀態檢查和DSM-IV診斷標準對腦卒中后抑郁進行檢查，結果表示，腦卒中后焦慮抑郁障礙患病率為31%，其中后循環梗死患者占65%?；谝陨细鞣N研究，目前認為，發病后5年內，焦慮抑郁障礙合病概率為19%左右。這些研究大都基于精神評定量表如貝克抑郁量表(BDI)、狀態-特質焦慮問卷(STAI)、漢密爾頓焦慮、抑郁量表(HAMA、HAMD)的評分而確診焦慮抑郁，由于評分存在臨床醫師的主觀性，觀察時間點不同，患者治療環境不同等各種差異，其結論仍有一定的缺漏，確切的流行病學研究還存在進一步探索的空間。

2 CV患者合并焦慮抑郁障礙的危險因素

目前，關于CV合并焦慮抑郁障礙危險因素的獨立研究較少，還沒有形成完善的預測模型。較為明確的危險因素包括遺傳因素、年齡、性別、腦血管病史與精神病史、殘疾程度及社會支持。

巨大精神壓力下，不同人表現出的情緒自制能力也大不相同，這其中遺傳因素發揮了巨大作用。據研究，5-羥色胺轉運體(HTT)基因連鎖多態性區域(HTTLPR)、Stin2 VNTR多態性與CV患者合并焦慮抑郁障礙相關〔10〕。HTT在神經傳導之后負責5-HT的吸收再利用，是神經系統最重要的轉運蛋白之一，其啟動子區域多態性(5-HTTLPR)可調控5-HTT基因的轉錄〔11〕。Kim等〔12〕通過研究300例后循環梗死后合并抑郁情緒的患者DNA啟動子發現，5-HTTLPRs/s基因型患者梗死后2周～1年出現抑郁癥狀與啟動子甲基化狀態增加有顯著關系。楊楊等〔13〕在一項131例腦卒中后焦慮抑郁障礙患者5-HTTLPR各基因型分布臨床研究中發現，女性抑郁患者5-HTTLPRL/L純合子基因型頻率(9.4%)明顯低于對照組(19.4%)，這提示女性群體中5-HTTLPRL/L純合子基因型可能對腦卒中后情緒障礙的發病起到一定的保護作用，尤其降低了女性患者的易感性。

Gananca等〔14〕在一項大數據研究中發現，65歲以上的老年患者更易合并焦慮抑郁，除社會、心理因素外，CV的高誤診率而貽誤治療也有很大關系，這多由老年患者對癥狀描述不清，臨床醫師經驗不足導致；80歲以上老年人的患病率又有所降低，這可能與隨年齡增長，腎上腺皮質醇分泌減少，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸趨于穩定有關。關于性別對CV合并焦慮抑郁障礙的影響，目前尚無統一定論，Mazure等〔15〕通過對CV患者進行跟蹤調查，發現3個月內，女性CV患者焦慮抑郁障礙發病率高于男性，這可能與孕產、女性生理周期等因素有關。但也有學者認為，男性眩暈患者合并情緒障礙發病率較女性患者增高〔16〕。而相關結論都存在不同人種、不同受教育程度、不同治療方案等多種異質性，CV合并焦慮抑郁障礙與性別的明確相關性，還有待進一步研究。

目前，較多研究表明，腦血管病史及精神病史與CV合并焦慮抑郁障礙的嚴重程度具有密切聯系。陳勁松等〔17〕通過回顧性研究以持續性眩暈為主訴的不同部位腦梗死患者合并抑郁癥的比率發現，小腦梗死組抑郁癥發病率最高，占75.5%，而額葉梗死患者抑郁癥癥狀最為嚴重，有80%存在自殺傾向。Taskiran-Sag等〔18〕在一項600例急性小腦卒中合并情感障礙的前瞻性研究中發現，急性小腦卒中患者4個月內抑郁癥患病率48%，而焦慮障礙患病率高達64%。Lassalle-Lagadec等〔19〕發現，腦卒中后抑郁患者小腦體積會有縮小，且縮小程度與病情嚴重程度呈正相關。既往精神病史對于焦慮抑郁障礙的發病及嚴重程度也存在影響，Best等〔20〕研究發現，既往精神病史陽性的CV病患者焦慮抑郁發病率及嚴重程度均高于陰性患者。

3 CV患者合并焦慮抑郁障礙的病因及發病機制

焦慮抑郁障礙的發病因素主要涉及心理、社會及生物因素三大類，與CV的嚴重程度、持續時間、病灶部位存在很大聯系。目前，已有多項研究發現，焦慮抑郁障礙發生時，神經細胞內分子間相互作用穩態失衡，并因此誘發一系列病理改變，如單胺能系統病變〔21〕、HPA軸異常〔22〕、前額葉-皮質下環路紊亂〔23〕、神經可塑性和谷氨酸神經遞質水平改變及細胞炎性反應等〔24〕，這些病理改變相互作用、聯系，由此構成焦慮抑郁障礙的病理機制。若長時間不能恢復細胞內穩態，則可能加劇神經系統的損傷，導致臨床癥狀惡化。

Brandt等〔25〕認為前庭系統損傷是引發焦慮抑郁等情緒障礙的核心因素，特定條件下前庭功能增強(急性興奮或急性前庭張力失衡)或是降低(慢性前庭喪失)都會導致情緒障礙的發病。Goddard等〔26〕發現，前庭神經核通過神經纖維與臂旁核、藍斑核等情緒相關核團廣泛聯系，同時與大腦額葉、海馬、齒狀回存在相互作用關系。各種原因引起的前庭神經核損傷，導致兒茶酚胺(多巴胺、去甲腎上腺素)、5-HT等神經遞質釋放減少，可用率減低，都可引起這些情緒相關組織功能紊亂，影響焦慮抑郁的發生。椎基底動脈系統血流動力學改變引起慢性應激反應，也可導致小腦、腦干生物胺水平降低，引起情緒不斷改變、惡化，這一過程中，腦血管病占主要因素。Kronenberg等〔27〕通過研究輕度大腦中動脈閉塞(MCAO)小鼠發現，左側MCAO小鼠中腦腹側被蓋區多巴胺能神經元延遲變性，紋狀體多巴胺水平降低，并出現快感減退與行為絕望等抑郁行為，對比右側MCAO小鼠，其癥狀更加顯著。近年來，γ-氨基丁酸(GABA)缺陷被認為是重度焦慮抑郁發病的主要機制，Gunduz-Bruce等〔28〕認為，CV患者腦內低水平的GABA會削弱個體對情緒的自制力，將導致焦慮抑郁情緒的增加。

神經可塑性在CV合并焦慮抑郁障礙的發病中發揮重要作用，是當下的研究熱點〔29〕。小腦與海馬是CV合并焦慮抑郁障礙神經可塑性機制的重要結構基礎。Romer等〔30〕研究證實，長期劇烈眩暈可加劇后循環缺血后小腦神經可塑性降低，導致灰質神經元及膠質細胞凋亡、神經再生減少、神經母細胞及成熟神經元存活率下降，引起神經元信息傳遞功能紊亂，影響患者情緒自控能力，進而造成焦慮抑郁障礙的發病。Fournier等〔31〕觀察動物模型發現，海馬神經元軸突和樹突退縮、突起分支改變、樹突棘密度降低等神經可塑性降低現象可顯著提高缺血性眩暈大鼠焦慮抑郁障礙的患病率，這可能與海馬區磷脂酰肌醇3激酶(P13K)、蛋白激酶B(AKT)/糖原合成酶激酶(GSK)-3β、GRMP-2信號通路的表達下調有關。Wang等〔32〕通過對恢復期左側半腦不完全缺血眩暈大鼠進行社會隔離發現，14 d后所有大鼠出現了以探索行為與蔗糖消耗量減少為主的抑郁表型，同時出現了海馬區神經發生降低的現象，而這些行為效應與生理現象應用5-HT1A拮抗劑可有效逆轉。

長久以來，細胞炎性反應被認為是CV合并焦慮抑郁障礙的重要機制之一。研究發現，小腦梗死后眩暈合并抑郁癥患者外周血炎性因子如白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等均較正常人增多〔17，33〕。Torres-Platas等〔34〕通過觀察抑郁自殺患者大腦皮質發現，其背側前扣帶回白質炎性細胞因子顯著增多，提示外周血炎性因子可能通過特定通路轉運入腦，誘導神經元產生應激反應，影響神經突觸的可塑性及神經元凋亡，最終損傷前額葉皮質-基底節-丘腦-杏仁核情感環路，導致情緒障礙發生與進展。

此外，HPA軸松弛導致皮質醇分泌增加、自發性分泌抑制失控也是引發焦慮抑郁惡化的主要因素。Koo等〔35〕研究發現缺血性眩暈大鼠腎上腺皮質增生約30%，且長期處于應激狀態，受到炎性因子、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)等刺激后即可引起皮質醇大量釋放，加劇焦慮抑郁障礙程度與持續時間，這一過程可能與腦梗死后NF-Kβ信號通路的過度激活有關?？梢?，HPA軸與炎性因子可能存在雙向調節關系，高皮質醇濃度可促進炎性因子的釋放，進一步加劇HPA軸失調。

綜上，CV患者合并焦慮抑郁障礙其核心機制在于單胺能系統病變、神經可塑性降低、HPA軸失調及炎性反應，社會、心理因素在這一過程中發揮潛在作用。

4 CV患者合并焦慮抑郁障礙的治療

針對原發疾病采取對癥治療及針對病因治療是目前CV的主要治療原則。國內外相關指南中并未提及抗抑郁藥物的使用，但已有較多研究顯示，CV患者恢復期應用抗焦慮抑郁藥物可以起到積極效果。Jorge等〔36〕發現，接受去甲替林或氟西汀治療12 w的CV合并抑郁癥患者其9年存活率高達59.2%，相較安慰劑組36.4%有較大提高。另一項研究顯示，應用5-HT再攝取抑制劑(SSRI)西酞普蘭治療抑郁型CV患者12個月，患者的認知能力及情緒控制力均得到顯著改善〔37〕。針對GABA缺陷而研發的新藥SAGE-217(GABAA型受體調節劑)經研究證實具有顯著的腦血管獲益，適合CV合并焦慮抑郁障礙患者的臨床治療〔27〕。但如之前所言，目前臨床多不推薦對于CV患者過早過長應用抗焦慮抑郁藥物，這主要是出于對此類藥物可能出現的依賴性及不良反應考慮?，F多優先采用人文關懷及心理疏導療法，而有研究顯示，腦卒中患者進行心理教育的同時，加強護理管理、少量應用抗焦慮藥物可有效預防焦慮抑郁障礙的發生，而單純的心理干預治療效果并不明顯。

如今，借助先進的醫療器材，已有較多治療手段可以采納。張晶〔38〕應用高壓氧聯合小腦頂核電刺激干預腦梗死后焦慮抑郁障礙患者，相較帕羅西汀組，其神經功能缺損、精神情緒障礙癥狀均得到顯著改善。經顱磁刺激技術也被廣泛應用于焦慮抑郁癥的治療，臨床效果初顯。隨著中醫藥的發展，部分中藥經方如丹梔逍遙散等也在臨床上取得了不錯的成效，相信，隨著醫學事業的發展，終將開創更加有效與系統的治療方案。

5 CV患者合并焦慮抑郁障礙的預后

焦慮抑郁障礙的嚴重程度、病程長短，患者自身的精神狀態、心理因素都影響著CV的預后。Pollak等〔39〕發現，CV患者焦慮抑郁情緒出現越早，其臨床癥狀恢復越慢，重度焦慮患者在出院1～3個月內有更高的復發率。

Robinson等〔40〕認為，焦慮抑郁障礙的嚴重程度是CV患者日常生活能力損傷程度的獨立影響因素，與患者的康復、死亡都存在顯著聯系。House等〔41〕發現，住院期間存在焦慮抑郁癥狀的CV患者出院10年后相較無焦慮抑郁癥狀患者有著更高的死亡率，同時存在更高的心血管疾病發生風險，這可能與焦慮抑郁癥狀引起心率變異性降低有關。

此外，合并焦慮抑郁障礙的CV患者出院后更易發生持續性姿勢-知覺性頭暈(PPPD)，PPPD以非旋轉型頭暈及搖晃不穩感為主要癥狀，其本質是精神心理狀態與前庭系統障礙共同交互聯系作用〔42〕，約2/3患者既往存在急性眩暈病史，而焦慮抑郁障礙、神經質人格、內向型人格是其第一大誘發因素〔43〕。

綜上，對于CV合并焦慮抑郁障礙的研究目前已取得了一定進展。但研究資料仍具有一定的局限性。未來，應著重開展CV合并焦慮抑郁障礙其他相關機制的實驗，以指導靶向藥物的研究。在治療方面，應著力于預防CV后焦慮抑郁障礙的發病，明確抗焦慮抑郁藥物對于CV癥狀是否具有改善作用，可同時借助中醫藥的相關研究進展，發揮中醫藥在CV合并焦慮抑郁障礙治療過程中的輔助及預防作用，中西醫結合，以達更好的治療效果。

當下，隨著我國社會老齡化問題的不斷加重，CV合并焦慮抑郁障礙患者的比例將不斷上升。大量實驗資料表明，單胺能系統病變、HPA軸失調及炎性反應是此類患者發病的核心機制。臨床應重視CV患者的情緒管理，尤其對于以小腦、腦干梗死為主要病因的眩暈患者，應及時預防焦慮抑郁障礙的發生。但目前CV尚存在一定的誤診率，對于焦慮抑郁障礙的診斷也存在較大的主觀性，未來研究仍需提高對CV合并焦慮抑郁障礙的重視，明確并完善相關的病理機制，制定合理的診斷與治療方案，反復驗證方案的有效性、安全性，從而保證患者的生命健康，提高患者的生活質量。