大劑量甲氨蝶呤治療中樞神經系統淋巴瘤的療效及不良反應防治

姜玲 史雯 侯安繼 楊曉燕

（徐匯區中心醫院腫瘤科 上海 200031）

原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一種少見的原發于腦、脊髓、腦脊膜和眼部的淋巴瘤，發病率占顱腦腫瘤的1%～6%，多為彌漫大B細胞類型[1]。多數惡性程度高的淋巴瘤在治療過程中，亦會轉移至中樞神經系統出現繼發性中樞神經系統淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma, SCNSL）。這兩者的預后均差，中位生存期僅1.5個月左右。大劑量甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）可以通過血腦屏障，已經成為治療這兩種腦淋巴瘤的一線治療方案，使患者生存期明顯延長。但由于大劑量MTX的治療會帶來嚴重的骨髓抑制和肝腎損傷[2]，甚至危及生命，因此給臨床應用帶來一定的限制。我院近10多年共收治20例PCNSL和SCNSL并使用大劑量MTX治療的患者，通過規范治療和密切監測MTX血藥濃度的方法，保障了治療的安全進行，同時明顯降低不良反應并積累了一定經驗。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本組患者以PCNSL為主，病理多為彌漫大B淋巴瘤。國際預后指數（international prognostic index, IPI）評分多≤2分，多為一、二線化療，具體見表1。納入標準：有明確淋巴瘤病理診斷的患者，且伴原發或繼發中樞神經系統浸潤，符合化療指征。排除標準：神志改變，無法溝通者；存在嚴重肝腎、心肺功能障礙；伴發其他神經系統疾病或腦血管疾病患者。

表1 患者基本情況

1.2 化療過程和方法

1.2.1 化療方案

第1日早晨6時靜脈滴注5%碳酸氫鈉注射液250 mL堿化尿液，靜脈輸液750 mL水化同時補鉀。檢測尿pH＞7后按3 g/m2的MTX加入0.9%氯化鈉注射液1 000 mL中勻速靜脈滴注24 h。同時每天使用5%葡萄糖注射液2 000 mL、0.9%氯化鈉注射液2 000 mL水化、5%碳酸氫鈉注射液320 mL堿化、呋塞米40 mg靜脈推注利尿、10%氯化鉀注射液共40 mL加入補液中補充鉀離子。每次排尿后測尿液pH，確保pH≥7，如果pH持續＜7，需要臨時加用5%碳酸氫鈉注射液100 mL。每天早晚稱體質量，如果晚上比早晨體質量＞2 kg或者出現水鈉潴留的癥狀，需要臨時加用呋塞米20～40 mg。每天計算尿量，確保每24 h尿量＞4 000 mL，必要時加用呋塞米20～40 mg。MTX用藥結束后開始監測MTX血藥濃度，MTX用藥結束后12 h進行亞葉酸鈣（calcium folinate, CF）靜脈輸注解救，根據MTX血藥濃度的結果調整CF靜脈輸注解救的劑量。

1.2.2 化療前后的支持治療

化療前檢查血常規、肝腎功能、心電圖等，確認無化療禁忌證。化療結束后每日檢查血常規、肝腎功能、電解質等以隨訪化療不良反應。治療同時予以CF 100 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，漱口，3次/d；復方氯己定溶液飯前后漱口，6次/d。予甘草酸二胺膠囊口服100 mg/次，3次/d預防性保肝治療；別嘌醇0.1 g/次，3次/d，降低尿酸。

1.2.3 血藥濃度監測

于靜脈注射MTX結束后0、24、48及72 h時，取患者靜脈血2 mL至肝素鈉抗凝管，采用Agilent 1100高效液相色譜系統（美國Agilent公司）、Bond Elut C18固相萃取小柱（美國Agilent公司）進行色譜分析測定血清MTX濃度，檢測下限為0.01 μmol/L。檢測范圍為0 h＜700 μmol/L，24 h＜10 μmol/ L，48 h ＜1 μmol/L，72 h＜0.1 μmol/L。目標安全濃度＜0.1 μmol/L。根據MTX血濃度調整CF靜脈輸注解救方案（表2）。

表2 根據MTX血藥濃度調整CF靜脈輸注解救方案

1.2.4 不良反應觀察

監測患者化療前后的血常規、肝腎功能及電解質等生化指標，同時觀察患者化療后其他臨床癥狀及表現。不良反應參考WHO的抗腫瘤藥物不良反應分度標準進行分級統計。

2 結果

2.1 MTX血藥濃度

本組20例患者24、48和72 h時測定MTX血藥濃度分別為＜10、＜1和＜0.1 μmol/L，均在安全范圍內。

2.2 化療療效

大劑量MTX治療PCNSL或SCNSL在一線、二線化療中均獲得較好療效，多為完全緩解（complete response, CR）及部分緩解（partial response, PR）。其中4例在一線使用該方案后僅達到病情穩定（stable disease,SD），1例病理為NK/T細胞淋巴瘤；1例為原發骨彌漫大B細胞淋巴瘤；其他2例均為非生發中心來源型彌漫大B細胞淋巴瘤。在二線治療后療效僅達到SD的患者中，1例病理為外周T細胞淋巴瘤，另1例病理為彌漫大B細胞淋巴瘤（表3）。有效率定義為CR、PR患者的總人數比患者總數。

表3 一、二、三線治療療效

2.3 不良反應

20例大劑量MTX化療的患者中白細胞減少發生率最多見，約75.0%，其中15.0%的患者合并粒細胞缺乏伴發熱，但無死亡病例。25.0%患者出現血小板減少，多為中重度；5.0%患者出現重度血紅蛋白的降低，均無嚴重并發癥。35.0%的患者出現肝功能損害，大多為輕中度。10.0%患者出現中度口腔潰瘍（表4）。

表4 20例患者MTX化療不良反應

3 討論

MTX是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，可競爭性抑制二氫葉酸轉化為有生理活性的四氫葉酸，從而影響胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物合成過程，最終導致DNA的合成受阻而抑制腫瘤細胞的增殖。大劑量MTX多認為≥3 g/m2[3]，美國相關臨床治療指南同時推薦2種MTX劑量，分別是3.5和8 g/m2，但從2018年開始，8 g/m2成為第一選擇[4]。常作為化療的組成部分用于治療PCNSL或SCNSL[5]。大劑量MTX方案可通過增加MTX血藥濃度，使MTX向細胞內轉運增加，從而透過血腦屏障[6]。但同時也會產生顯著的毒性反應，如急性肝腎損傷、骨髓抑制、黏膜炎及胃腸道反應等[7]。為了更好地提高本病的治療療效、控制毒性反應，有效的護理干預顯得尤為重要[8]。

國內外許多研究者已對大劑量MTX的臨床和藥物代謝動力學進行深入研究，認為MTX 3～5 g/m2，連續24 h靜脈滴注，第36小時CF解救能獲得最好的療效，毒性可耐受[9-11]。本組患者選用24 h輸注方式，達到一線、二線治療客觀反應率均達66.7%，與國內崔向麗等[12]報道的療效相近。其中近一半的患者為老年患者，2例為ECOG評分較差的患者亦能耐受該方案的治療。本組患者中骨髓抑制較多，Ⅲ級以上骨髓抑制患者中有2例為多線化療的患者，可能與曾經接受過化療而骨髓功能不佳有關。肝功能損害與口腔潰瘍較輕，無一例腎功能損傷。后者與規范的水化、堿化治療，以及嚴密的護理隨訪密不可分。

在大劑量MTX治療方案中，即使采用固定的劑量與輸注時間，MTX的體內藥代動力學過程在不同患者或者同一患者不同治療周期間仍有很大差異性，尤其是排泄延遲現象[13]。因此，通過對MTX血藥濃度監測，觀察患者是否出現MTX排泄延遲以及把握CF的解救時機和劑量具有重要的臨床意義。我們采取公認的MTX治療后12 h CF解救的方案，在MTX治療結束后0、24、48及72 h監測MTX濃度，并制定好解救方案。所幸在積極的預防、規范的治療和嚴密的護理下，我組的所有患者在72 h后MTX濃度均降至安全范圍內。

另外，需要注意的是，趙海艷等[14]曾報道1例白血病患兒使用大劑量MTX后出現急性腎損傷的情況，進一步基因檢測提示該患兒亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR） 基因C677T（rs 1801133）存在雜合突變（CT型）。陳麗萍等[15]觀察了41例使用大劑量MTX的患者，進行了MTHFR（677C＞T）多態位點檢測分為CC型（野生型）、CT型及TT型（突變型），不良反應的發生率分別為35.7%、45.0%及85.7%。后續對于基因型為CT和TT的患者，增加CF解救次數，發現不良反應發生率下降至30.0%和57.0%。馬樂等[16]也進行了131例MTHFR和三磷酸腺苷結合盒B亞家族成員1轉運蛋白（ABCB1）基因多態性檢測，發現MTHFR 677位點（CT + TT）型攜帶者肝腎功能損傷發生率均較CC型高，但差異無統計學意義；ABCB1 3435位點（CT + TT）型攜帶者肝功能損傷發生率明顯高于CC型。進行基因檢測來預估大劑量MTX的毒性反應有待更多的數據來統一認識。

總之，我們通過20例125次大劑量MTX的規范治療，強調足量水化、堿化，密切監測尿量和尿液pH的變化，以便確保MTX的排泄；按計劃監測MTX濃度，根據血藥濃度調整CF解救方案，以期降低化療不良反應；加強口腔衛生的護理，有效地控制了口腔黏膜損害的發生。通過采取這些措施，我們降低了嚴重化療不良反應的發生率，保障了化療的按時順利進行及療效。