基于VOSviewer的全球配制無菌制劑研究熱點分析

宗留留 楊蘊智 老東輝 李曉宇 呂遷洲

（復旦大學附屬中山醫院藥劑科 上海 200032）

配制無菌制劑（compounding sterile preparation，CSP）是靜脈用藥調配中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）為臨床提供的一項藥學服務，主要由藥學專業技術人員在潔凈環境下，按照無菌操作要求使靜脈用藥品準備好施用的程序[1-2]。在過去的幾十年，隨著PIVAS職能在醫療機構藥物調配和重新包裝方面的突出作用，相關程序或技術的開發和優化在各國得到不斷探索與革新[3-6]，CSP已經發展得更加廣泛和復雜[7]。因而，快速掌握CSP領域的研究熱點以及未來發展方向尤為迫切和重要。然而，由于研究成果的累積，系統地進行文獻綜述研究變得越來越困難。

VOSviewer是一款面向文獻數據的知識圖譜軟件，已在醫學領域得到廣泛應用。該軟件主要通過文獻知識單元的關系構建和可視化分析，實現科學知識圖譜的繪制，展現知識領域的結構、進化、合作等關系[8]。基于關鍵詞搜索與分析是理解文本的一種快速手段，共現分析可以反映研究中的熱點話題[9]。因此，本研究借助VOSviewer對CSP領域文獻進行計量分析以探索研究熱點，為PIVAS調配活動提供一定數量的技術數據和參考。

1 方法

1.1 檢索策略

使用生物醫學專業數據庫PubMed進行全面檢索，策略如下：檢索詞為compounding sterile preparation，時間跨度為2002-01-01至2021-12-31，語言為英語。為避免數據庫更新引起的偏差，所有文獻檢索和數據下載均在2022年5月29日完成。

1.2 數據收集

兩位研究人員獨立進行數據收集，項目負責人對兩位研究人員收集的數據進行審查并討論數據差異，以達成共識。

1.3 統計分析

審查后的PubMed數據導入VOSviewer 1.6.17（Leiden University，Leiden，Netherlands）進行文獻計量分析。利用軟件對關鍵詞進行共現聚類分析并生成網絡知識圖譜，并直觀顯示 各研究熱點間的隱藏關系。參數設置如下：①采用醫學主題標題（MeSH）術語將相同關鍵詞的不同表達式標準化；②分數計數。生成的可視化知識圖譜包含關鍵詞節點及三個特征（大小，距離和顏色），對其解釋為：①節點的大小代表數量，越大表示發生頻率越多。②節點之間的連線意味著兩個項之間的關系并通過距離反映出關系的親遠。線越小，關系越近，反之亦然。③每種顏色代表一個聚類群集。

2 結果與分析

2.1 發文量年度趨勢

共檢索出499篇，刪除與主題無關、無摘要信息以及期刊征稿啟事等論文，最終得361篇期刊論文。結果顯示，近二十年的發文量整體呈現階梯式增長趨勢（圖1），說明“配制無菌制劑”主題仍然是研究的熱點。

圖1 論文數量統計及趨勢

2.2 研究熱點分析

2.2.1 關鍵詞聚類結果

361篇論文中共667個關鍵詞。選擇前123個單詞（閾值4）后，排除明顯為 “compounding sterile preparation”相同詞義的高頻單詞，其余單詞網絡可視化圖顯示共現關系（圖2）。他們被分為5個集群。由37個關鍵詞（紅點）組成的集群1主要是關于藥物穩定性。由28個關鍵詞（綠點）組成的集群2主要是關于藥學服務。由22個關鍵詞（藍點）組成的集群3主要是關于感染控制。由21個關鍵詞（黃點）組成的集群4主要涉及質量控制。由15個關鍵詞（紫點）組成的集群5主要關于消毒。

圖2 關鍵詞可視化分析

5個聚類呈現錯綜復雜地交織。對其進行歸納概括，CSP的研究熱點主要集中在感染風險分析、質量管理探索及藥學服務研究這三個方面。

2.2.2 感染風險分析

由于與CSP關聯的聚集性感染產生的死亡歷史教訓[7,10]，CSP過程中的風險評估一直是各國研究的重點。有研究通過定量風險建模快速準確地確定微生物污染風險，或通過失效模式和影響分析方法確定CSP過程中潛在故障點，為過程改進、批次的輔助處置、潔凈室管理及快速微生物監測技術提供依據[11-12]。另有研究利用過程分析技術進行適當的過程控制以實現流程無菌性設計的合理驗證[13]。風險分析作為質量管理工具可快速識別潛 在風險并為過程管理策略提供信息，不同醫療機構CSP過程存在其獨特性，因而借助風險評估進行管理研究是值得深入探討的話題。

2.2.3 質量管理探索

CSP改變了靜脈注射藥物的劑量、劑型、濃度以及包裝等注冊信息，最終形成的成品輸液由于規范化驗證程序的缺乏，其質量大多尚未經系統驗證。為此，多項研究專注于CSP領域的質量管理策略的探索及驗證程序的開發，主要包括穩定性、精準性及無菌性三部分。

穩定性研究涉及了藥物間配伍的相容性、容器的兼容性、凍融技術以及成品輸液的有效期考量等問題[14]。精準性研究涉及轉移工具（注射器）的精度考察[15]、轉移量計算方法（體積法與重量法）的比較、配藥方式（人工與機器人）的比較[16]、輸注裝置的體積損失評價[17]、用藥錯誤分析[18]等。無菌性與輸液的安全性密切相關，研究內容較廣。一方面是對美國藥典＜797＞“藥物配制-無菌制劑”中的環境建設維護翻新、手部及手套清潔消毒、潔凈室消毒劑的選擇、無菌人員要求、風險管控策略等內容的解讀分析[19-23]，另一方面是微生物測試、內毒素監測程序[24]、培養基介質填充測試[25]等潔凈環境評價方法的開發。

重要的是，隨著COVID-19大流行，成品輸液穩定性和藥物相容性等基本方面的研究凸顯稀缺性。此外，多項研究對機器人進行了不同維度的探索[16,25-26]，減輕了CSP過程中的人為干擾、精確度等挑戰，因而繼續研究這些問題似乎很有必要。

2.2.4 PIVAS藥學服務研究

PIVAS藥學服務的核心力量是人員。多項研究以提高藥學服務質量為抓點，關注于人員CSP知識、無菌精準技能的藥學教育研究[27-29]。另有職業暴露風險、重復性勞損[30]等人文關懷話題的研究。此外，遠程藥房服務的支持[31]、研究性藥學服務及衛星藥房間的協同合作[32]、COVID-19大流行的應急處理模式[33-34]等項目在CSP研究領域中得到開發與應用，提示CSP領域新型藥學服務模式正在摸索形成，值得借鑒。

3 討論

研究發現，從2002年到2021年的20年中CSP的研究逐漸增加，越來越多的學者將注意力集中在這一領域。熱點關鍵詞呈多樣化分布，構建了以感染風險分析、輸液質量管理的內部提升及藥學服務外部擴展為主的研究體系。然而，盡管進行了多分支的研究探索，但標準化的質量驗證程序尚未達成共識，導致成品輸液質量保障無法達到注冊藥品的高度；清潔、配藥裝置等自動化機器人仍存在與生產需求的匹配度問題；與臨床溝通交付的高效藥學服務模式尚未形成。這些亟待解決的問題可能成為未來研究的發展方向。

本研究存在一定的局限性，分析文獻僅來源于PubMed數據庫，且未收集2022年文獻資料，可能導致研究覆蓋面及結果的代表性不夠。但本研究的結果一定程度上仍然可以為我國CSP領域的研究拓寬思路。未來不僅需要多角度提高質量，還需結合實際臨床工作，形成新型的藥學服務模式。