青少年網絡成癮者海馬亞結構體積的改變

王紅梅，勾少波，李榮楠，金晨望，姚韌寰

青春期是一個特殊發展時期，在這一時期青少年的生理、心理和社會發展等方面發生快速變化[1,2]，而且青少年發育中的大腦與行為和認知系統成熟的時間點并不一致，這就導致了青少年很容易對新鮮事物產生好奇從而嘗試一些冒險行為，同時伴隨著逆反心理和強烈的自我意識，這些特點可能會導致青少年發生情感障礙和成癮的概率更高[3]。近年來隨著互聯網的快速發展，網絡成癮作為一種新型疾病，已成為公眾關注的熱點問題。據《中國互聯網絡發展狀況統計報告》(http://www.cnnic.net.cn/#)統計，截至2017年12月，我國網民規模達7.72億，其中學生群體規模最大，占比為25.4%，12～16歲的青少年是網絡成癮的高發人群。

網絡游戲成癮是指過度或不受控制的網絡游戲活動，導致心理社會功能的負面后果[4]。眾多研究結果表明成癮的形成與學習記憶之間具有密切關系，都是依賴于一些共同的神經生物學機制、神經營養因子及細胞內信號轉導過程以及特定基因的表達和谷氨酸能突觸的可塑性改變[5]。海馬作為邊緣系統的關鍵中樞，對學習和記憶的形成起著至關重要的作用[6,7]。諸多研究中發現網絡成癮者的海馬形態(灰質密度、體積)和功能發生了變化，海馬形態的改變以及功能連接的增強可能與游戲相關線索記憶過程的異常強化有關[4]，而且海馬可能參與語境相關的獎勵信息[8]；還有學者的研究結果顯示海馬灰質密度的減低與網絡成癮者的工作記憶受損相關[9]。海馬對于網絡成癮的研究及其重要，尤其在成癮記憶的相關研究中其具有核心作用[5]。鑒于海馬的不同解剖亞結構具有不同功能，目前還不甚了解哪個海馬亞結構對青少年網絡成癮者的學習記憶起到最為關鍵的作用。本研究通過分析青少年網絡成癮者海馬亞結構體積是否存在異常，探尋更為準確的結構影像標記物，旨在為青少年網絡成癮的治療提供神經病理學依據。

材料與方法

1.研究對象

網絡成癮組：選取網絡游戲成癮大學生16例，為西安各大高校和高職院校等的在校學生，以英雄聯盟(League of Legends,LOL)為主要成癮游戲。納入標準：①符合網絡成癮診斷量表(Internet Addiction Test，IAT)修訂版的診斷標準[10]，IAT得分≥50；②年齡為16～24歲，受教育年限≥9年，男性；③右利手；④漢族。搜集所有被試的人口學信息，調查并記錄網絡游戲時間等相關資料(包括IAT評分、周上網天數、每天上網時長及網齡)。為了確保所測試量表結果的可信度，不僅要與被試交流，還需要與其周圍的同學以及其父母進行溝通。

正常對照組：招募19名健康志愿者，也來自西安各大高校、高職院校等在校學生。納入標準：①年齡、性別和受教育程度與患者組相匹配；②不滿足IAT診斷網絡成癮的標準，即否定回答項目超過4個、IAT得分≤30。

兩組的排除標準：①有腦腫瘤和癲癇等神經系統疾病，或有抑郁癥、焦慮癥及躁狂癥等精神疾病；②有腦外傷病史；③有酗酒、吸煙或吸毒等病史。兩組被試均簽署了知情同意書。此研究得到西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

2.圖像采集

MRI數據采集在西安交通大學第一附屬醫院影像中心進行，使用GE Excite 3.0T磁共振掃描儀和8通道頭線圈，掃描序列為橫軸面3D T1WI，掃描參數：TR 8.5 ms，TE 3.4 ms；翻轉角12°，視野240 mm×240 mm，矩陣240×240，層數140，體素大小1.0 mm3。

3.圖像處理

使用FreeSurfer6.0圖像分析軟件(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)對3D T1WI數據進行后處理，對腦皮質進行重建和分割。首先，對磁場不均勻引起的強度變化進行校正，并進行圖像歸一化；然后，使用“顱骨剝離”程序去除顱腦外結構。隨后，根據灰白色界面的幾何形狀對灰度歸一化的顱骨剝離圖像進行分割，將皮層下結構與皮層部分進行分離。代表白質成分的任何一個內部空隙都被填充，從而形成每個皮質半球的單個填充體積。最后通過一個三角形馬賽克對生成的體積進行疊加和變形，產生準確平滑的灰/白質界面和腦膜表面。FreeSurfer6.0軟件使用先前定義的體內和體外海馬圖譜來對比海馬各亞結構的差異并確定各亞結構的特征。在FreeSurfer6.0軟件中，通過組合T1WI輸入，并選擇優化的FreeSurfer 3.0T磁共振flag和多光譜分割，自動測量和計算12個海馬亞結構的體積和海馬總體積。

4.數據統計

使用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。以12個海馬亞結構和大腦半球(左、右)的體積為自變量，以總顱內容積為協變量。在兩組被試中，采用混合方差分析(mixed-method analysis of variance)評估海馬的子結構和半球(左/右)的差異。此外，采用獨立樣本t檢驗和錯誤發現率(false discovery rate，FDR)校正對網絡成癮組及正常對照組的人口學和臨床特征進行比較。采用皮爾遜偏相關分析方法評估神經影像學指標(海馬旁下托和全海馬體積)與IAT評分之間的相關性，以顱內總體積作為協變量。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.人口學和基本臨床資料

網絡成癮組及正常對照組的人口學和基本臨床資料的比較結果見表1。兩組之間性別、年齡及受教育年限的差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組之間網齡、周上網天數、每天上網時間、IAT得分的差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組的人口學和基本臨床特征的比較

2.神經影像學結果

網絡成癮組和正常對照組海馬各亞結構體積及總體積的組間比較結果見表2和圖1。兩組之間海馬總體積的差異無統計學意義(P>0.05)。以顱內總容積作為協變量進行混合方差分析并采用FDR校正，結果顯示：與對照組相比，網絡成癮組左側海馬旁下托的體積明顯減小(P<0.05)。

圖1 FreeSurfer6.0軟件輸出的海馬各亞結構的分割結果。a)網絡成癮組；b)對照組。注：parasubiculum=旁下托；presubiculum=前下托；subiculum=下托；cornuammonis(CA)=海馬角；GC-DG(granule celllayer of dentate gyru)=齒狀回顆粒細胞層；HATA(hippocampal amygalar transition area)=海馬體杏仁體過渡區；fimbria=海馬傘；molecular_layer__HP=海馬分子層；HP_tail=海馬尾；hippocampal_fissure=海馬裂。

表2 兩組之間雙側海馬各亞結構體積的比較

3.偏相關分析結果

偏相關分析結果顯示，左側海馬旁下托的體積與IAT得分呈顯著正相關(P=0.009，r=0.633；圖2)。

圖2 網癮組左側海馬旁下托體積與IAT評分的相關性分析散點圖，顯示兩者之間呈正相關關系。

討 論

在本研究中，基于3D T1WI數據使用一種先進的自動分割技術對比分析了16例青少年網絡成癮者和19例健康志愿者之間海馬各亞結構的體積，結果顯示：與對照組相比，網絡成癮組海馬總體積無明顯變化，而左側海馬旁下托的體積顯著減小。對海馬各亞區的分割有助于更精確地測量網絡成癮者海馬體積的變化情況，對于進一步揭示青少年網絡成癮的神經機制至關重要。一些橫斷面研究結果表明，網絡成癮者的海馬體積減小[4,9]。但矛盾的是，也有部分學者發現與對照組相比，網絡成癮組的海馬體積明顯增大[4]。上述這些研究中都是將海馬當做一個整體來看待，這可能會阻礙探索更深層次的海馬亞結構變化。因此，需要對海馬進行更精確的定義來評估網絡成癮者海馬亞結構差異。在本研究中，我們發現網絡成癮組和對照組之間左側海馬旁下托的體積差異有顯著統計學意義，而雙側海馬總體積的差異無統計學意義。本研究結果也闡明了進一步劃分海馬亞結構在網絡成癮研究領域的重要性。海馬作為記憶和學習的高級中樞，與記憶密切相關，特別是與工作記憶有關[11]。有研究表明，右海馬有助于工作記憶中束縛信息的維持[12]。此外，針對網絡成癮的神經影像學研究還發現網絡游戲成癮者海馬的各向異性分數較低，提示異常的海馬白質屬性可能是青少年網絡成癮者工作記憶功能缺陷的結構基礎[13]。海馬下托一直被認為是海馬結構的過渡皮質，即連接海馬旁回與海馬，按照移行變化狀況，通常將下托再分為四個帶，即前下托、下托、下托尖和旁下托，旁下托與海馬旁回的內嗅皮質互相延續，作為CA1亞區和內嗅皮層之間的關鍵過渡區，對海馬結構的信息輸出起到關鍵作用[14]。有學者提出，下托作為邊緣記憶系統的組成部分，主要負責記憶提取[14]和空間編碼[15-17]。O'Mara[18]認為，在下托區域可能存在著解剖學上的功能分離：即下托的背側部分主要與空間、運動和記憶等信息的處理有關，而腹側部分在抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)方面起主要的調節作用。Barry等[19]提出海馬前/旁下托體積作為一種診斷標志，具有特殊的臨床重要性，這是因為它與其他海馬亞結構不同，它的大小在整個生命周期中保持穩定[20]，但是在某些疾病，如阿爾茨海默病，前/旁下托的體積會顯著減小[21]，這種萎縮改變與記憶和回憶功能相關[22]。本研究發現左側海馬旁下托體積的減少可能會對網絡成癮者的學習記憶產生影響。

本研究中還發現網絡成癮組左側海馬旁下托的體積與IAT評分呈顯著正相關(P=0.009，r=0.633；圖2)。如果成癮年限及每天或者每周上網時間越長，則青少年網絡成癮者IAT評分越高，即青少年網絡成癮者癡迷于網絡的程度更重。而成癮行為的真正生理基礎是成癮記憶，成癮是一種畸形的學習和記憶功能。從心理學角度來講，成癮物質和成癮活動都可以造成成癮記憶[23]。藥物成癮形成均與學習記憶之間具有密切關系，成癮和學習記憶都依賴于一系列共同的神經生物學機制，由相同的神經營養因子調節介導某些共同的細胞內信號轉導過程，同時誘導特定基因的表達，最終導致谷氨酸能突觸可塑性的改變[24]。相同的神經機制依賴于同樣的解剖結構。Barry等[19]發現海馬前/旁下托體積的增大似乎不僅可以防止記憶衰退，而且可能增強記憶的持久性，而這種與記憶持久性之間的關系具有左偏側化，左側的海馬前/旁下托體積大小的改變與記憶存在密切關系，故筆者推斷左側海馬旁下托與青少年網絡成癮者的成癮記憶有密切關系。如果IAT得分越大，提示網絡成癮者成癮程度越重，而此時所形成的成癮記憶更加穩固，為了形成穩固的成癮記憶，左側海馬旁下托發揮了極其關鍵的作用，表現為體積的代償性增大，這些變化與網絡游戲相關線索的更強記憶有關，或者它們可能反映了某些因素使個人容易頻繁或強烈地渴望網絡游戲。當網絡成癮者重新出現在成癮環境中時，成癮時所形成的較為穩固的成癮記憶再現的可能性會非常大，重新成癮的概率增大，所以在網絡成癮治療中，治療者要更加關注對于此類患者。

本研究存在一定的局限性：第一，納入的樣本量偏少，可能會導致的統計的效能和可靠性較差，尚需在今后擴大樣本量進行更深入的研究；第二，本組納入的被試均為男性，女性青少年網絡成癮者較少，但是卻也存在，所以不能除外性別偏倚可能對實驗結果產生影響，徐在今后的研究中進一步納入女性青少年網絡成癮者。

綜上所述，本研究中使用先進的高質量自動化海馬分割軟件來測量和比較青少年網絡成癮者和健康志愿者之間海馬各亞結構體積的差異，且結果顯示兩組之間海馬亞結構中的左側海馬旁下托的體積有顯著差異，表明磁共振高分辨3D-T1WI和海馬分割軟件可為網絡成癮的病理機制研究提供更準確的結構成像標記，并進一步強調了旁下托體積的異常在網絡成癮者成癮記憶形成的意義。