基于CT平掃影像組學模型對早期急性壞死性胰腺炎的鑒別診斷價值

陳俊飛，王笑笑，胡景卉，劉金韻，黃京城，羅先富

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)根據臨床表現和預后的不同，可以分為間質水腫性AP和出血壞死性AP。出血壞死性AP的早期診出，對患者治療方案的制定及預后至關重要[1,2]。超聲、CT及MRI是目前急性胰腺炎的常規影像學檢查方法。胰腺炎發作時胰腺體積彌漫性增大，超聲顯示內部回聲減低，周圍界限不清，尤其當胃腸道內聚集較多氣體時，超聲獲得的信息有限。基于多參數成像特點，MRI擁有優越的軟組織對比分辨率及對膽胰管系統良好的評估能力，但MRI檢查時間長、圖像質量要求高，要求患者高度配合，且費用相對昂貴。CT掃描尤其是增強CT檢查可為診斷急性胰腺炎提供直接的影像依據，然而首次增強CT評估的最佳時間為發病后72～96 h內[3]。許多患者因急腹癥就診，因種種原因只能進行CT平掃，或者增強CT掃描距離發病時間較短，對出血壞死性胰腺炎的征象顯示欠佳。放射科醫師通常很難根據發病早期的初次CT平掃診斷早期急性壞死性胰腺炎。本研究通過定量分析AP的CT平掃圖像影像組學特征，采用隨機森林(random forest,RF)模型進行建模和訓練，旨在探討基于CT平掃影像組學模型對早期壞死性胰腺炎的診斷價值[4]。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析蘇北人民醫院2017年1月-2020年6月AP患者腹痛癥狀首次發作時24h內的CT平掃圖像和臨床資料。病例納入標準：①急腹癥患者中臨床診斷為急性胰腺炎；②患者入院時，首次CT掃描均在腹痛癥狀發作24h內完成，隨后72～96h內行增強CT掃描；③入院時完善胰酶譜等實驗室檢查。病例排除標準：①入院后未完善CT平掃或腹部增強CT檢查；②未收治入院，或非因胰腺炎為主要原因入院；③入院后相關實驗室檢查不全；④入院后未完善相關影像學檢查即進行相關臨床診治。本研究經過醫院倫理委員會批準。

以72～96h內增強CT及改良CT嚴重指數(modified computed tomography severity index,MCTSI)評分為評判標準，將AP分為間質水腫性AP及出血壞死性AP。MCTSI評分與臨床病情存在直接相關性，對急性胰腺炎的病情評估及預后判斷具有重要價值[5-6]。胰腺炎性反應評分：正常，0分；胰腺或胰周炎性改變，2分。胰腺壞死評分：無壞死，0分；壞死范圍<30%，2分；壞死范圍≥30%，4分。胰周脂肪壞死：4分。胰腺并發癥：2分。MCTSI總分為0～10分，水腫性AP為≤4分，壞死性AP為>4分。

2.檢查方法

所有患者首次CT掃描距離腹痛癥狀發作均在24 h內，隨后72～96 h內均進行腹部CT增強檢查。檢查前48 h內不進行任何其他部位對比增強影像檢查，檢查前禁飲食4 h以上。

所有患者均進行上腹部64排螺旋CT檢查(美國GE Lights-peed VCT)。掃描參數：管電壓120 kV，管電流210 mA，層厚5 mm，層間距5mm，螺距0.984，腹部CT平掃圖像窗寬220 HU，窗位60 HU。增強掃描所用對比劑為碘海醇，按1.5 mL/kg劑量經肘前靜脈以3.0 mL/s流率注射非離子型對比劑(碘海醇，300 mg/mL)后行動態增強掃描，然后注入20 mL生理鹽水進行沖洗。CT平掃及增強掃描范圍均覆蓋全部胰腺組織。

3.圖像處理

首先將納入的急性胰腺炎患者原始CT平掃圖像以DICOM格式導入上海聯影智能科技有限公司開發的“u-AI科研平臺”上，在平臺上創建CT案例數據集，然后將納入的CT平掃圖像導入該數據集中，使用軟件內置的影像標注功能對該數據集下的圖像進行感興趣區(region of interest,ROI)逐一勾畫。ROI逐層勾畫，覆蓋胰腺的每個層面，盡量避開周圍壞死堆積物、血管、膽管及鄰近腹腔臟器(圖1)。最后獲得包括整個胰腺組織的感興趣區體積(volume of interest,VOI)。由兩位從事腹部影像診斷5年以上的放射診斷醫師對所勾畫的VOI逐層進行校對，最終確認分割結果。將診斷為間質水腫性AP的圖像標簽標注為Label 0，出血壞死性AP的圖像標簽標注為Label 1。采用組內相關系數(interclass correlation coefficient，ICC)評估觀察者之間的可重復性，ICC>0.75表示可重復性良好。

圖1 間質水腫性AP患者，男，44歲，因上腹痛3小時入院。a)上腹部CT平掃示胰腺體積增大，密度不均，胰腺邊緣模糊；b)紅色區域為感興趣區(ROI)；c)增強CT診斷為急性間質水腫性AP。 圖2 體尾部局限性壞死性胰腺炎患者，男，57歲，因中上腹部痛1天入院。a)腹部CT平掃示胰腺體尾部密度減低影，邊緣可見少許滲出；b)紅色區域為感興趣區(ROI)；c)增強CT診斷為胰腺體尾部局限性壞死性胰腺炎。

4.特征提取及篩選

將帶有標簽的VOI圖像通過聯影智能科研平臺(u-AI)進行預處理，將VOI所含病灶信息轉換成影像組學特征數據。首先進行相關特征的提取，經過濾波器處理后，共提取2600個影像組學特征。對不同特征的尺度通過絕對值最大歸一化的方法進行同一處理。使得量化后的特征尺度分布在[0,1]之間。再將2600個特征通過最小絕對收縮和選擇算法(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO)算法進行篩選。

5.模型構建與評估

基于LASSO回歸算法進行參數篩選，得到最優組學特征。通過特征構建出隨機森林組學模型。模型進行五折交叉驗證，即將篩選出來的每個特征隨機分成5個樣本，每個樣本中的70%數據對模型進行訓練，剩余的30%用來驗證，最終5個樣本依次進行交叉驗證后，得到5個交叉驗證的平均值，進而得出最有鑒別意義的特征。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析模型的鑒別診斷效能，并分別計算其曲線下面積(area under cuver,AUC)、敏感度、特異度及準確度。

6.統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計數資料的組間比較采用卡方檢驗，計量資料進行正態性檢驗及方差分析，如果符合正態分布采用t檢驗進行組間比較，非正態分布則采用Mann-WhitneyU檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.臨床資料

2017年1月-2020年6月我院被診斷為急性胰腺炎的病例共1415例，經上述納入及排除標準篩選后，最終共計300例患者納入本研究，其中男180例(60%)，女120例(40%)。間質水腫性AP和出血壞死性AP在CT上表現為胰腺腫脹，病變表現為彌漫性或局限性密度減低(圖1、2)。將300例患者分為間質水腫性AP(230例，其中男138例，女92例)和出血壞死性AP(70例，其中男42例，女28例)兩組，兩組患者的性別分布差異無統計學意義(P值=0.937)。患者年齡資料符合正態分布，間質水腫性AP組的平均年齡為(46.40±15.35)歲，出血壞死性AP組為(47.68±12.76)歲，差異無統計學意義(P值=0.486)。

2.紋理特征篩選結果

兩位醫師對ROI的校準結果一致性良好，ICC值為0.898。300例AP患者的CT平掃圖像經預處理及紋理特征提取后，獲得2600個紋理參數。2600個紋理特征參數采用LASSO回歸模型特征篩選，最終確定灰度級區域大小矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)特征、灰度級游程長度矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)特征、灰度級共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)及形態學特征(SHAPE)是急性胰腺炎患者胰腺組織壞死檢出中的4個顯著的二階特征參數，其中GLSZM、SHAPE和GLRLM各包括2個亞特征，GLCM包括1個亞特征(圖3)。

圖3 經LASSO回歸篩選顯著紋理特征參數。

3.模型訓練結果

300例患者均分為5個樣本，每個樣本中的70%數據對模型進行訓練，剩余的30%用來驗證，最終5個樣本依次進行交叉驗證后，得到5個交叉驗證的平均值。訓練組采用隨機森林模型建模，確定以灰度級區域大小矩陣特征、灰度級游程長度矩陣特征、灰度級共生矩陣及形態學特征等4個二階特征作為圖像的最佳紋理特征，然后用五折交叉檢驗法進行交叉驗證，分別得到訓練組和驗證組的準確率、敏感度、特異度及AUC(表1)。ROC曲線分析結果顯示，采用五折交叉得到的五組AUC值都比較好，組學模型對訓練組及驗證組AP胰腺壞死的診斷效能分別為0.979和0.936(圖4)。不難看出，組學模型對胰腺壞死的檢出效能良好。

圖4 RF模型對急性胰腺炎的早期壞死檢出效能ROC曲線。a) 訓練組的五折ROC曲線； b) 驗證組的五折ROC曲線; c) 訓練組通過五折交叉法得到的平均AUC值; d) 驗證組通過五折交叉法得到的平均AUC值。

表1 基于CT平掃圖像RF模型的鑒別診斷效能

討 論

急性胰腺炎的發生機制較為繁雜，胰蛋白酶原的早期激活、腺泡細胞中Ca2+病理性升高、自噬、內質網應激和未折疊的蛋白反應等一系列的細胞水平的共同作用，致使胰腺早期組織內出現炎性充血，灌注增高，隨后內皮細胞損傷、毛細血管網破壞，最終導致急性胰腺炎的發生[7-8]，在CT影像上表現為胰腺腫脹、出血壞死、胰周脂肪間隙模糊、滲出以及包裹性積液形成等[9]。傳統影像以急性胰腺炎的形態學特征為診斷依據，根據影像學表現及經驗判定胰腺組織是否具有出血壞死征象，診斷效能偏低。匡銳奇等[10]依據手術病例為標準，根據CT圖像判定急性水腫性胰腺炎及壞死性胰腺炎的準確率分別為84.21%和82.61%，診斷效能相對偏低。相較于傳統影像，紋理特征分析作為影像組學的一部分，也是一種圖像處理方式，通過定量分析圖像的灰度分布特征、像素間關系和空間特征，可以提取紋理信息，客觀反映病灶的特征[11]。通過急性胰腺炎CT平掃圖像內部異質性的紋理分析，進行大樣本量的訓練和驗證，從而獲得定量數據資料，能夠客觀反映兩者之間的紋理特征差異，檢測肉眼可能觀察不到的細微差異[12-13]。

本研究結果顯示，性別、年齡在間質水腫性AP與出血壞死性AP患者之間差異無統計學意義，說明AP患者中的胰腺組織壞死在任何年齡、性別中都有可能發生。通過機器學習分析AP患者胰腺組織的紋理特征，發現7個特征參數在間質水腫性AP與出血壞死性AP間具有鑒別診斷價值。通過隨機森林模型對結果進行分類和訓練后，發現CT平掃圖像紋理分析結合隨機森林模型對出血壞死性AP的早期檢出診斷是有效的。

目前，多數急性胰腺炎CT紋理分析所提取的參數局限于一階特征，如林煜文等[14]提取了一階的直方圖，包括平均值、熵值、均勻性及偏度、峰度，其中平均值、熵值和均勻性具有統計學意義。本研究所提取的是二階統計相關紋理特征(灰度共生矩陣等參數)共4個。GLRLM反映了圖像灰度關于方向、變化幅度、相鄰間隔的整合信息，是分析圖像局部及排列規則的基礎，能對灰度運行實行量化[15]。GLCM可以反映兩個體素灰度值在特定方向和距離上的分布，在衡量腫瘤的異質性方面應用最為廣泛[16]。GLSZM用來計算圖像中具有相同灰度值體素的聯通數量[17]。在本研究中，有2個特征基于GLSZM，其中歸一化區域大小不均一性SizeZoneNonUniformity衡量圖像中區域大小體積的異質性；區域百分比ZonePercentage表示區域所占的比重。2個特征基于GLRLM，游程長度不均一性RunLengthNonUniformity反映灰度值游行的長度差異性，反映感興趣區內像素的離散程度。1個特征基于GLCM，差熵Difference Entropy評估不同類型急性胰腺炎之間的紋理差異。2個SHAPE特征，反映出間質水腫性AP與出血壞死性AP的形態差異。因此，這些特征可能與危險征象的出現以及肉眼無法觀察到的胰腺內部的異質性相關。紋理特征分析從多個角度深入挖掘和量化這些圖像信息，結合CT圖像的視覺征象，可以更好地診斷急性胰腺炎的類別[18]。

本研究存在以下局限性：首先，本研究是結合機器學習對急性壞死性胰腺炎的早期診斷，總樣本量及出血壞死胰腺炎的樣本量較小，故特征的提取可能存在一定偏倚；另外，本研究將所有在影像檢查前已進行相關臨床治療的患者排除在外，但是在入院前已做過保守治療的患者，可能導致圖像紋理特征的改變；最后，本研究未對急性胰腺炎的臨床信息進行聯合分析，數據單一，后期有待進一步深入研究。

綜上所述，間質水腫性AP與出血壞死性AP的首次CT平掃圖像在二階特征上已存在明顯紋理特征差異，因此結合機器學習隨機森林模型建立的診斷模型，能夠早期判別急性壞死性胰腺炎。