心力衰竭病人死亡現狀及影響因素的研究進展

賴 雪，韋 靜，羅 雪，李春燕，覃苑瑗

隨著全球人口老齡化進程加速，心力衰竭成為全球發病率和死亡率增長的首要原因，影響了全球約6 430萬人[1]。50%～75%的心力衰竭病人在診斷后5年內死亡[2-3]。有證據表明，心力衰竭占整體醫療保健支出的1%～3%[4]。中國的心力衰竭負擔在低收入和中等收入國家中名列前茅。心力衰竭病人再住院及死亡一直都是困擾我們的大難題，目前已有研究對心力衰竭病人30 d再住院進行綜述[5]，然而未有研究者對心力衰竭病人死亡的影響因素進行綜述。現綜述心力衰竭病人死亡的現狀及影響因素的研究進展，為我國構建心力衰竭病人死亡風險預測模型和制定降低心力衰竭病人死亡率的干預策略提供參考依據。

1 心力衰竭死亡現狀

1.1 國外現狀 國外開展相關研究較早，Shah等[6]為了確定美國是否存在心力衰竭病人入院和死亡的地區和季節差異，使用來自美國國立衛生研究院的國家住院病人樣本，對數據庫中2005年1月1日—2014年12月31日期間的初次心力衰竭住院情況進行分析，結果表明美國東北部的住院死亡率最高(3.9%)，其次是西部(3.4%)、中西部(3.2%)和南部(3.2%)，全國平均為3.4%。Labrosciano等[7]納入2010年—2015年在所有公立和大多數私立醫院因心力衰竭住院的澳大利亞和新西蘭病人，共計153 592例病人，結果顯示16 442例在30 d內死亡，死亡率為10.7%。Kusunose等[8]用日本心臟和血管數據集注冊中心 (JROAD-DPC) 診斷程序組合數據庫中的數據分析了2012年—2016年心力衰竭病人住院死亡率，住院死亡率呈下降趨勢，由2012年的11.2%降至2016年的10.9%。González-Pacheco等[9]使用墨西哥城國家心臟病研究所冠狀動脈監護病房(CCU)數據庫中的數據，分析2006年1月1日—2018年12月31日所有連續入住CCU并診斷為急性心力衰竭病人的數據。在2006年—2018年的13年間急性心力衰竭病人的住院死亡率呈下降趨勢(從 21.3% 降至 17.2%)。國外研究大多是基于大樣本人群使用電子數據庫展開，所得結果具有一定的代表性。

1.2 國內研究 雖然我國開展相關研究較晚，但也有較大樣本量的研究。Ge等[10]使用了中國以病人為中心的心臟事件評估-前瞻性心力衰竭研究(中國PEACE 5p-HF研究)的數據，該研究招募了2016年—2018年來自52家醫院的主要因心力衰竭住院的病人，進行1年的隨訪，結果表明1年內死亡率達到17.1%。He等[11]使用北京死亡監測數據庫，回顧性招募了2014年1月—2015年12月在北京市的5家三級醫院和4家二級醫院住院的心力衰竭初級出院診斷病人，分析醫療保健質量與死亡率的關系，結果表明二級醫院住院病人的90 d和1年死亡率分別為10.8%和21.0%，是三級機構住院病人相應死亡率的2倍(90 d死亡率5.0%；1年死亡率12.1%)。目前，國內相關研究已經做到對不同地區、不同醫院、不同層次進行研究，不過相關研究較少，未來可以繼續開展大樣本人群研究，使研究結果更具有代表性。

2 心力衰竭死亡的影響因素

2.1 社會人口學因素

2.1.1 年齡 尹巧香等[12]研究顯示，老齡是影響心力衰竭住院病人30 d在院病死率的獨立危險因素，尤其是≥65歲以上人群病死率最高。裴志勇等[13]也發現年齡越大病死率越高，與尹朝霞等[14]的研究結果一致。可能是由于隨著年齡的增長，病人身體機能退化嚴重，而且一般合并多種疾病，導致預后差，死亡率增高。

2.1.2 性別 2013年發表的一項Meta分析對30項研究中的39 372例病人進行分析發現男性是心力衰竭病人死亡的獨立危險因素[15]。 Shin等[16]同樣發現在較年輕的年齡組中，女性的心力衰竭發病率低于男性，但這種趨勢在80歲后發生逆轉，性激素的明顯差異及其對心血管病理生理學的影響可能解釋了女性和男性心力衰竭之間的差異。

2.2 臨床疾病因素

2.2.1 并發癥 尹巧香等[12]研究發現冠心病、肺心病、心肌梗死、肺炎、腦血管病、消化道出血和肝硬化、心肌病、瓣膜性心臟病、慢性阻塞性肺疾病都是病人30 d在院病死率的危險因素。病人患3種以上疾病在院死亡率開始增大，患5種或以上疾病在院生存時間最短，死亡風險最大，即共患疾病數目越多，死亡概率越大[12]。可能的原因是多種器官功能障礙使病人病程遷延，病情重，導致病死率高。裴志勇等[13]發現腎衰竭也會增加心力衰竭住院病人30 d死亡率，然而心肌病、慢性阻塞性肺疾病會減少心力衰竭病人30 d死亡風險。可能的原因在于納入的研究人群不一致，后者納入的是慢性心力衰竭病人。有研究發現貧血也是慢性心力衰竭病人死亡的獨立危險因素[17]。這些并發癥會對心力衰竭綜合征的病理生理學產生不利影響[18]，不同國家報告的并發癥存在差異[19-21]，這種差異的一個潛在解釋可能是以醫院為基礎的并發癥通常是自我報告的，并從病歷中提取。此外，它們缺乏明確的診斷標準[18]。不同地區之間可能存在社會、文化、人口和遺傳差異會影響共病發生率。Costa等[22]發現衰弱是心力衰竭病人1年死亡率的獨立影響因素。Yang等[23]也發現患有衰弱心力衰竭病人較無衰弱的病人死亡率和住院事件均顯著增加約1.5倍。可能的原因是心力衰竭病人的高水平炎癥標志物(白細胞介素6、C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α)與肌肉損失、心臟惡病質和身體機能下降有關，這些因素已知在衰弱中起重要作用[24]。此外，衰弱病人的內皮功能有一定受損[25]，內皮功能障礙可能導致心力衰竭病人的預后更差。

2.2.2 微量元素 有證據表明，血清鉀可以預測慢性心力衰竭病人病死率，選定3.99 mmol /L為切點，此時血清鉀水平判斷死亡的敏感度為89.40%，特異性為77.50%，約登指數為0.669。超過3.99 mmol /L，病人病死率增大[26]。可能的原因是血清鉀的異常變化可導致心肌細胞發生相應變化，并引起心肌細胞膜電位不穩定，增加惡性心律失常發生風險，病死率也明顯升高[27]。劉洪澤等[28]的研究發現低氯血癥也是影響慢性心力衰竭病人死亡的影響因素，可能與利尿劑應用導致電解質丟失增加有關。血鈉異常(低鈉血癥、高鈉血癥)同樣也是心力衰竭病人住院期間病死的影響因素[29-30]。Angkananard等[31]進行了系統評價，以評估高鎂血癥和低鎂血癥對心力衰竭病人心血管死亡率和全因死亡率的預后影響。共納入7項符合條件的前瞻性研究，共納入5 172例慢性心力衰竭病人，結果顯示，血清鎂(Mg)≥1.05 mmol/L的高鎂血癥與心血管死亡率和全因死亡率風險增加相關，這與一項關于住院病人血鎂異常的研究中觀察到的結果相似[32]，但在低鎂血癥中未觀察到這一點，這一發現僅限于左心室收縮功能降低的慢性心力衰竭老年病人。高鎂血癥導致高死亡率可以解釋如下。首先，離子通道特性的改變，有時是由改變的氧化-還原狀態引起的，可能會導致心律失常和心臟正常的受試者的預后更差[33-34]。其次，高鎂血癥可能會損害乙酰膽堿的釋放并降低運動終板對肌肉中乙酰膽堿的敏感性，它可能引起嚴重的心律失常(心動過緩、PR延長、QRS、QT間期和完全性心臟傳導阻滯)、血管舒張和心肌抑制，從而導致低血壓[35]。

2.2.3 代謝綜合征及代謝標志物 有證據表明心力衰竭病人死亡風險會隨著體質指數增加而增加[36]。一項Meta分析卻顯示，低體重慢性心力衰竭病人的全因死亡率更高[37]，心力衰竭病人存在“肥胖悖論”已久，但這種悖論效應背后的發病機制仍不清楚。有學者將低體重高死亡率的可能歸因于低體重者肌肉組織較少[38]、腫瘤壞死因子-α較高[39-42]、腦鈉肽及N-末端腦鈉肽前體較高，與交感神經及腎素-血管緊張素系統激活和兒茶酚胺增高[40,43]有關。

有研究發現血脂異常、心功能分級達到Ⅲ級以上是失代償期心力衰竭老年住院病人死亡的危險因素[44]。基礎低左心室射血分數、高空腹血糖、低高密度脂蛋白膽固醇是心源性心力衰竭病人死亡的獨立危險因素[14]。入院24 h內檢出碎裂QRS波、入院時血清心型脂肪酸結合蛋白高表達是老年重癥心力衰竭病人住院期間病死的影響因素[29]。研究發現舒張壓維持在120～130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)能夠降低慢性心力衰竭病人5年死亡率[45]，而急性心力衰竭病人如果有血壓升高的病史，30 d的存活率會得到改善，這可能是因為高血壓病人的左室射血分數較高，這一假設得到了歐洲心力衰竭調查組最近研究的支持[46]。另一種解釋可能是在這組病人中使用了心臟保護性抗高血壓藥物，如ACE抑制劑或β受體阻滯劑。

2.2.4 疾病特異性健康狀況 Mastenbroek等[47]對19篇文獻進行綜述，共涉及12 068例心力衰竭病人，相關死亡率在10%～70%。明尼蘇達州心力衰竭生活問卷(MLHFQ)是衡量疾病特定健康狀況的最常用工具，其次是堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)。總體而言，疾病特定的健康狀況作為預測心力衰竭病人死亡率的證據是混合的，大約一半的研究報告了顯著的關系，而其余的研究發現沒有關聯，樣本量更大的研究增加了發現顯著相關性的機會，未來還需要進行此方面更加深入的研究，建議使用循證分界值(MLHFQ>45，KCCQ<50)來識別疾病特定健康狀況較差的病人，并且需要對特定疾病的健康狀況進行連續評估。

2.2.5 接種流感疫苗 一項Meta分析納入了6項觀察性隊列研究，涉及22 486例病人，探索流感疫苗接種對心力衰竭病人死亡率的影響，發現接種流感疫苗與降低1年和長期隨訪中的死亡風險有關[48]。此外，接種流感疫苗與降低流感季節和非流感季節的死亡風險有關。可能的原因是包括流感和肺炎在內的呼吸道感染是心力衰竭的重要誘因，并與死亡風險增加相關[49-51]。因此，接種流感疫苗可以降低呼吸道感染的發生率和/或嚴重性，從而防止心力衰竭病人的心力衰竭惡化、住院和相關死亡。其次，一項關于接種流感疫苗對冠心病病人臨床結局影響的隨機對照試驗的Meta分析稱，接種流感疫苗降低了重大心血管事件的風險，包括因心肌梗死和不穩定型心絞痛住院[52-54]。由于缺血性心臟病是心力衰竭的主要原因，而急性冠狀動脈事件與心力衰竭病人死亡風險的增加相關[55-56]，觀察到的流感疫苗接種與死亡風險降低的關聯可能是由于流感疫苗接種對急性觸發的缺血性冠狀動脈事件的保護作用。未來應進行大規模且具有充分效力的隨機對照試驗，再次驗證流感疫苗接種對心力衰竭病人生存率的影響。

2.3 藥物依從性 大量研究表明，服藥依從性不足會導致心力衰竭加重、身體機能下降以及住院和死亡風險增加[57-59]。例如隨訪中不服用β -受體阻滯劑是心源性心力衰竭病人死亡的獨立危險因素[14]。因此，相關醫療工作者應當重視健康教育，提高病人的服藥依從性，預防并發癥的發生。

2.4 認知障礙 大量研究表明認知障礙會增加心力衰竭病人的死亡率。McLennan等[60]對心力衰竭病人進行長達60個月的隨訪發現其死亡率最高，為96.3%。Murad等[61]的研究隨訪時間最長，為120個月，死亡率相對較高，為83%。Zuccal?等[62]的研究參與者人數最多，為 968人，報告的認知障礙死亡率為16%。一項Meta分析涉及3 318名參與者，其中951名參與者有認知障礙，與沒有認知障礙的病人相比，有認知障礙的心力衰竭病人的死亡率增加了1.64倍，分析表明認知障礙顯著增加了心力衰竭病人的死亡風險[63]。目前尚不清楚認知障礙如何導致死亡率增加，可能與藥物依從性差、自我護理能力差和日常生活能力受損有關。未來需要更多的研究來探索減少認知障礙心力衰竭病人心血管結局的有效干預措施。

2.5 心理因素 Sokoreli等[64]納入了26篇和6篇符合抑郁癥(共80 627例病人)和焦慮癥(共17 214例病人)的文獻，旨在于評估抑郁和焦慮對心力衰竭病人全因死亡率的影響，有抑郁癥狀心力衰竭病人的未調整死亡風險是無抑郁癥狀的心力衰竭病人的1.57倍，調整后危險比的合并估計為1.40。結果表明抑郁癥是心力衰竭病人全因死亡率的重要且獨立的預測因子，而焦慮對死亡率的影響很小且不確定。Fan等[65]的研究也發現抑郁癥會增加心力衰竭病人的全因死亡率，且重度抑郁癥病人的死亡率更高。抑郁癥與心血管和全因死亡率之間的確切機制還沒有完全闡明。幾種可能的解釋如下：抑郁癥與其他主要合并癥相關，如糖尿病[66]和高血壓[67]這兩個因素都是死亡率的主要風險因素。神經激素失衡、免疫和炎癥激活以及扭曲的自主神經功能在抑郁癥的發生和心力衰竭的進展中都起著作用[68]。此外，抑郁癥與循環炎癥因子水平升高有關[69]。炎癥過程在導致抑郁癥病人心力衰竭進展風險增加的病理生理途徑中發揮重要作用[70]。

3 小結

近年來，越來越多研究者開始關注心力衰竭病人死亡這一重大問題，通過不斷探索其影響因素降低其死亡率，延長生命周期。國外開展心力衰竭死亡影響因素的研究較多，而國內開展比較晚且研究數量較少。影響心力衰竭病人死亡的影響因素較多，包括社會人口學因素、生理因素、心理因素等。雖然目前已有很多預測心力衰竭病人死亡的預測模型，但是已開發的針對中國人群的預測模型數量非常少，未來研究者可以結合這些因素，進一步開發出更加精確的預測模型，以降低心力衰竭死亡率。