食管癌根治性放化療中致血小板嚴重減少的危險因素及預測指標*

唐羅勇，黃珍珍，張 炎，滕 蕓，廖 燕，楊 洋，胡望遠△

(1.溫州醫科大學附屬金華醫院放療科，浙江金華 321015；2.浙江省腫瘤醫院胸部放療科，杭州 310005)

食管癌是我國五大惡性腫瘤之一，其發病率和致死率在所有惡性腫瘤中分別排名第6位和第4位[1]。對于拒絕手術或不能手術切除的食管癌患者，根治性放化療是標準的治療方法[2-3]。骨髓抑制是腫瘤放化療過程中最常見的并發癥[4-5]。嚴重的血液毒性反應是放化療延遲的主要原因，血小板減少就是其中較常見的一種血液毒性反應。有研究報道[6]，同期放化療較單純放療的急性反應明顯增加。美國國家癌癥研究所通用毒性標準對化療誘發的血小板減少的定義為：在抗腫瘤過程中，出現2級及以上血小板減少，隨著血小板計數的減少，出血風險隨之增加；出現3級血小板減少時，患者皮膚、黏膜有出血風險；出現4級血小板減少時，有自發性出血風險。一般認為，當腫瘤患者血小板計數>80×109/L時，才能接受放化療；放化療過程中出現4度血液學毒性、出血等嚴重并發癥時，必須調整或停止放化療[7]。為此，血小板減少的出現必然會導致化療計劃方案的實施及臨床效果受到影響，加強早期預警判斷對調整化療方案、提高治療效果、降低患者不良反應有著積極意義。本研究結合浙江省腫瘤醫院食管癌根治性放化療中致血小板嚴重減少患者的相關情況，對其危險因素進行分析，并基于此構建起預測指標，旨在充分掌握食管癌根治性放化療中致血小板嚴重減少患者的特點，并建立起長期預后預測指標，為臨床提供客觀指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2018年6月在浙江省腫瘤醫院接受根治性放化療的食管癌患者359例作為研究對象。將食管癌根治性放化療過程中出現血小板計數≤50×109/L的患者納入觀察組(n=37)；選取沒有發生血小板減少、血小板計數>100×109/L的患者納入對照組(n=202)；其他120例不納入研究。與對照組比較，觀察組的年齡較低，患糖尿病的比例更高，行誘導化療的周期數更多。同時，因觀察組患者血小板嚴重減少，放療持續時間延長。兩組一般資料比較，見表1。納入標準:(1)經病理證實為食管癌；(2)患者接受根治性放化療。排除標準:(1)遠處轉移性疾病患者;(2)體力狀況(PS)評分≥2分者；(3)未能完成治療者；(4)病歷資料不完整者。患者的所有資料通過電子病歷系統收集。

表1 兩組患者一般資料比較

續表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

詳細記錄患者的一般信息，包括年齡、性別、身高、體重、PS評分、臨床分期、糖尿病、腫瘤位置、病變長度、誘導化療周期、營養管、放療劑量、放療持續時間；并記錄放療前的實驗室檢查，包括白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、清蛋白、前清蛋白、C反應蛋白(CRP)。通過單因素和多因素分析，探討影響食管癌根治性放化療中致血小板嚴重減少的危險因素，并采用受試者工作特征(ROC)曲線評估這些危險因素和聯合因子的預測價值。

1.3 判斷標準

美國國家癌癥研究所通用毒性標準對化療誘發的血小板減少的定義，嚴重血小板減少為3級血小板減少與4級血小板減少；3級血小板減少為患者皮膚、黏膜有出血風險，4級血小板減少為自發性出血風險。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 患者放療前實驗室檢查

2組患者的血小板計數、清蛋白水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 患者放療前實驗室檢查

2.2 單因素分析

為探討食管癌患者根治性放化療中致血小板嚴重減少的危險因素，以觀察組和對照組為因變量(分別定義為1和0)，一般信息和放療前實驗室檢查為協變量進行單因素分析。結果顯示，年齡、糖尿病、誘導化療周期、血小板計數、清蛋白是血小板嚴重減少的影響因素(P<0.05)，見表3。

表3 單因素分析

2.3 多因素分析

將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素分析，結果顯示，年齡(OR=0.897,95%CI=0.848～0.948,P<0.001)、有無糖尿病(OR=7.527,95%CI=1.319～42.937,P=0.023)、血小板計數(OR=0.982,95%CI=0.975～0.990,P<0.001)、清蛋白(OR=0.863,95%CI=0.780～0.955,P=0.004)、誘導化療周期(OR=2.081,95%CI=1.223～3.542,P=0.007)均為血小板嚴重減少的獨立危險因素，見表4。

表4 多因素分析

2.4 ROC分析

將各個獨立危險因素納入回歸方程(Y=14.621-0.109×年齡+2.018×糖尿病-0.018×血小板-0.147×清蛋白+0.733×誘導化療周期)，得到聯合因子。為了評估各危險因素對血小板嚴重減少的預測價值，繪制ROC曲線。聯合因子的曲線下面積(AUC)=0.87(P<0.001)，敏感度和特異度分別為83.8%和79.7%，截斷值>-1.886，與其他單獨的危險因素比較，具有更好的預測價值，見表5、圖1。

表5 聯合因子與各危險因素ROC曲線比較

圖1 聯合因子與各危險因素ROC曲線比較

3 討 論

血小板減少會影響放化療的進展，甚至影響療效、降低生存率，增加患者的出血風險[4,8-9]。有研究報道，中國每年新發腫瘤約350萬，而實體瘤血小板減少癥的發生率為10%～36%[1]。在本研究中有10.3%的患者在放化療過程中出現血小板嚴重減少，因此而導致的放療持續時間平均延長約2 d(45.9 dvs.43.3 d，P=0.02)。隨著促血小板藥物的研發使用，預防血小板減少的模式已得到廣泛認可[9-10]。但預防給藥的時機目前沒有統一的標準，對于食管癌放化療過程中可能會出現血小板嚴重減少的患者，目前也沒有較好的辦法進行篩選。

血小板減少的原因較多，是臨床常見病。除了血液系統相關性疾病可引起血小板減少外，還有很多非血液疾病同樣能引起血小板減少，如肝臟疾病、脾功能亢進、感染、風濕性疾病、甲狀腺功能減退，以及放療、藥物等。在腫瘤科，最常見的原因是放化療所致的骨髓抑制。骨髓抑制表現為外周紅細胞、白細胞、血小板等降低，從而出現貧血、出血、免疫機制下降等現象[11]。多項研究[12-13]報道，肺部及盆腔病灶的放療容易引起骨髓抑制。成人的造血功能主要集中于胸骨、盆腔，這些部位的放射治療會引起骨髓抑制[14]。

本研究將食管癌同期放化療中血小板嚴重減少和血小板正常的患者進行對照，收集患者臨床基本資料、初診時及放療前實驗室檢查資料進行分析。單因素分析、多因素分析結果顯示，年齡較小、有糖尿病、低血小板計數、低清蛋白水平、長誘導化療周期均為血小板嚴重減少的獨立危險因素(P<0.05)。ROC曲線分析證實，對聯合各項指標進行檢測，敏感度和特異度分別為83.8%和79.7%，截斷值>-1.886，與其他單獨的危險因素比較，具有更好的預測價值。老年人機體各臟腑功能都處于衰退時期，機體免疫功能也一樣，對疾病的抵抗力降低[15-16]。伴糖尿病的患者表現出較為突出的化療后血小板減少，主要是由于糖尿病會導致機體臟器受損，引發肺炎、足并壞疽等，而壞死物質入血會抑制骨髓，導致白細胞、中性粒細胞及血小板減少。血小板計數的變化與血栓等密切相關，當血液中血小板計數超過了正常范圍，就可能引發調節機制，導致血小板過少，甚至有造血功能障礙。清蛋白減少是機體貧血的表現，意味著骨髓中白血病細胞大量增長，正常造血功能遭到破壞，在接受化療時極易導致血小板減少。誘導化療周期越長，對機體的損傷越嚴重，故控制周期非常有必要。為此，對于聯合預測因子預測食管癌同步放化療中致血小板嚴重下降的高風險患者，為了預防出現嚴重的血小板減少而影響放化療進程，可選擇放療同步靶向治療[17]。

綜上所述，食管癌根治性放化療中致血小板嚴重減少的發生、發展與年齡、合并糖尿病、低血小板計數、低清蛋白、長誘導化療周期均有關，臨床中可加強對多項指標的聯合篩查診斷，以便制訂更為客觀科學的化療方案，從而實現對血小板嚴重減少的預防和控制。