中醫(yī)辨證論治聯(lián)合GnRHa治療對(duì)學(xué)齡前女童性早熟的效果及對(duì)骨代謝標(biāo)志物和激素水平的影響

陳 潔，張冰潔，鄧敏超

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 無(wú)錫 214000)

學(xué)齡前男童在9歲以前、女童在8歲以前已有明顯的第二性征發(fā)育現(xiàn)象被稱為性早熟，其病因?yàn)橄虑鹉X、垂體發(fā)生器質(zhì)性病變導(dǎo)致[1-2]。通常情況下，女童性早熟概率會(huì)高于男童,且常以特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)最為常見。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病多選擇促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)，認(rèn)為其具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝、抑制性激素水平及性腺發(fā)育的作用，可延緩性早熟[3]。然既往研究認(rèn)為GnRHa不可長(zhǎng)期且大量使用，可能會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。隨著近年來(lái)我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)ICPP女童研究地不斷深入，其在該病治療方面也取得了明顯進(jìn)展，備受臨床學(xué)者們關(guān)注?；诖?，本文采用中醫(yī)辨證論治聯(lián)合GnRHa對(duì)學(xué)齡前性早熟女童進(jìn)行治療，探究其對(duì)患兒骨代謝標(biāo)志物與激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年8月～2021年8月江南大學(xué)附屬醫(yī)院在我院接受治療的138例性早熟學(xué)齡前女童為觀察對(duì)象，依據(jù)治療方法不同將單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療患兒列為單一組(n=69)，將聯(lián)合GnRHa與中醫(yī)辨證論治患兒列為聯(lián)合組(n=69)。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。兩組基本資料見表1。

表1 兩組患兒基本資料

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合女童特發(fā)性中樞性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)(8歲以前出現(xiàn)乳房發(fā)育、性腺增大、GnRHa試驗(yàn)提示各激素水平異常等)[4]；②骨齡比實(shí)際年齡大1年以上；③不存在甲狀腺功能低下、生長(zhǎng)激素缺乏、全身各系統(tǒng)障礙等情況；④患兒監(jiān)護(hù)人均知情且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①由中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變而引起的中樞性性早熟；②由遺傳內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致的性早熟；③先天性骨骼生長(zhǎng)發(fā)育障礙或存在影響骨骼發(fā)育的疾?。虎軐?duì)GnRHa不耐受者；⑤異性性早熟。

1.3方法：?jiǎn)我唤M應(yīng)用Ferring GmbH公司生產(chǎn)的醋酸曲普瑞林注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20100365；規(guī)格1 ml：0.1 mg)進(jìn)行治療，初始劑量80～100 μg/kg，維持1個(gè)月后第2個(gè)月起每4 w注射1次，維持劑量60～80 μg/kg。

聯(lián)合組應(yīng)用GnRHa聯(lián)合中醫(yī)辨證論治，GnRHa用法用量與單一組一致。中醫(yī)辨證分型主要依據(jù)患兒臨床癥狀、中醫(yī)癥狀、舌脈象等判斷，分為陰虛火旺型、肝郁化火型、脾虛痰結(jié)型三種。不同證型組方如下：①陰虛火旺型：取生地黃、黃柏、旱蓮草、夏枯草各12 g，知母、地骨皮、女貞子、青蒿各8 g，丹皮、炙甘草各6 g。②肝郁化火型：取柴胡、郁金各15 g，生地黃、制香附、白芍生麥芽各8 g，當(dāng)歸12 g，甘草6 g。③脾虛痰結(jié)型：取黃芪20 g，茯苓12 g，黃柏、當(dāng)歸、白芍、山萸肉、知母、制香附、鱉甲、川牛膝各8 g，生地黃15 g，太子參15 g，炙甘草6 g。以上組方配伍后均加水煎煮取200 ml藥汁，1劑/d，分早晚2次溫服。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①分別在治療前及治療6個(gè)月后應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)兩組患兒的子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑、乳腺大小等進(jìn)行測(cè)量并對(duì)比。②分別于治療前與治療6個(gè)月后抽取兩組患兒外周血5 ml，常規(guī)離心后取上層血清送檢，主要檢測(cè)血清黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)等性激素水平與Ⅰ型膠原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型膠原羥基端肽β特殊序列(β-CTX)、氨基酸中斷骨鈣素(N-MID)等骨代謝標(biāo)志物，性激素指標(biāo)檢測(cè)方法均為化學(xué)發(fā)光免疫分析法，骨代謝標(biāo)志物則用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。③分別在治療前、治療6個(gè)月后應(yīng)用G-P圖譜法對(duì)兩組患兒的骨齡(BA)進(jìn)行測(cè)量，并對(duì)骨齡與生活年齡比值(△BA/△CA值)進(jìn)行計(jì)算。治療前△BA/△CA值等于初診時(shí)骨齡/初診時(shí)實(shí)足年齡，治療后△BA/△CA值等于治療前后骨齡差值/治療前后實(shí)足年齡差值[5]。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后第二性征發(fā)育情況比較：治療6個(gè)月后，聯(lián)合組與單一組的子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑、乳腺大小均比治療前縮小，但組間比較聯(lián)合組縮小更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組以上各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后第二性征發(fā)育情況比較

2.2兩組治療前后性激素水平比較：治療6個(gè)月后，兩組LH、E2、FSH水平均較治療前降低，但兩組對(duì)比顯示聯(lián)合組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)施治療前兩組LH、E2、FSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后性激素水平比較

2.3兩組治療前后骨代謝標(biāo)志物比較：比較兩組治療前PINP、β-CTX、N-MID水平及△BA/△CA值提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，兩組以上各指標(biāo)均較前降低，而組間比較聯(lián)合組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后骨代謝標(biāo)志物比較

3 討論

學(xué)齡前女童性早熟是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其對(duì)兒童造成的身體發(fā)育障礙與心理障礙已引起醫(yī)學(xué)界和家長(zhǎng)的高度關(guān)注。由于兒童認(rèn)知不及發(fā)育水平，當(dāng)其逐步感覺(jué)自身在形體上與周圍伙伴不同時(shí)很容易產(chǎn)生自卑、不安、焦慮等情緒，且過(guò)早初潮也會(huì)加重女童心理負(fù)擔(dān)，有可能出現(xiàn)抑郁等負(fù)性心理，與此同時(shí)提前發(fā)育帶來(lái)的骨骼過(guò)早停止生長(zhǎng)造成成年身材矮小也是影響女童身心健康因素之一[6]。因此，及時(shí)對(duì)學(xué)齡前女童性早熟采取有效治療具有十分重要的意義。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，GnRHa是治療女童性早熟的常用且有效藥物，國(guó)外學(xué)者Yu等[7]、學(xué)者Vuralli等[8]研究報(bào)道也證實(shí)，GnRHa治療特發(fā)性中樞性性早熟女童確實(shí)可以延緩女童第二性征發(fā)育，控制其體重與體重指數(shù)，有效改善女童心理狀態(tài)，有良好短期效果。GnRHa具有均較高耐降解酶特性，對(duì)GnRH受體有較高親和性，藥效強(qiáng)且持久，能調(diào)節(jié)垂體靶細(xì)胞受體，抑制性激素水平升高，延緩骨齡發(fā)育，最終實(shí)現(xiàn)幫助患兒恢復(fù)正常身高的目的[9]。

本次與既往研究一致[10-11]。表明了中醫(yī)辨證論治聯(lián)合GnRHa治療可有效消退學(xué)齡前女童性早熟第二性征發(fā)育癥狀，抑制性激素水平，改善骨代謝標(biāo)志物，延緩骨齡發(fā)育進(jìn)展。分析原因，中醫(yī)對(duì)女童性早熟有著獨(dú)特見解，中醫(yī)領(lǐng)域雖無(wú)“性早熟”這一病名，但根據(jù)患兒臨床癥狀可歸為“乳癘”范疇[12]。由于該病中醫(yī)病機(jī)、病因及癥狀均較復(fù)雜，故提倡以中醫(yī)辨證論治，依據(jù)患兒中醫(yī)癥狀常分為陰虛火旺型、脾虛痰結(jié)型、肝郁化火型。陰虛火旺型是常見證型，用藥以滋陰降火涼血為主，方中生地黃可治肝腎火旺、血熱熾盛；黃柏為足少陰妙藥，專治退熱降火，知母為腎本經(jīng)藥，功效為滋陰潤(rùn)燥、清熱瀉火、去火存陰，二者并用可瀉腎中有與之相火[13-15]。肝郁化火型用藥以疏肝解郁、清熱瀉火為原則，方中柴胡具有除熱散結(jié)、疏肝解郁之作用，郁金可行氣解郁、涼血散結(jié)，白芍能實(shí)現(xiàn)滋養(yǎng)肝陰，制香附配合生麥芽可疏肝理氣、解郁寬中，當(dāng)歸補(bǔ)血活血、散熱[5]。脾虛痰結(jié)型多發(fā)于肥胖性早熟女童，屬痰濕體質(zhì)，故治則當(dāng)為健脾祛濕、化痰清熱散結(jié)。本文組方中使用的茯苓為除濕、健脾圣藥，黃芪補(bǔ)氣健脾，鱉甲、川牛膝具備軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽(yáng)、祛風(fēng)除濕等功效，配合太子參可益氣健脾、潤(rùn)肺生津[16]。根據(jù)患兒實(shí)際癥狀表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治，可確保藥效針對(duì)、標(biāo)本兼顧，從而獲得預(yù)期療效[7]。而結(jié)合GnRHa治療可以調(diào)節(jié)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝，調(diào)控生殖軸，增強(qiáng)中樞信號(hào)，進(jìn)而有效控制性腺發(fā)育，抑制骨齡過(guò)度發(fā)展，延緩第二性征發(fā)育[18-19]。因此GnRHa與中醫(yī)辨證論治聯(lián)合可以相輔相成，顯著提升學(xué)齡前女童性早熟治療效果。

綜上所述，為學(xué)齡前女童性早熟實(shí)施中醫(yī)辨證論治聯(lián)合GnRHa治療，可有效降低患兒性激素水平，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝，延緩骨齡過(guò)早發(fā)育，控制第二性征發(fā)育過(guò)快。