老年中重度類風濕關節炎患者中枸櫞酸托法替布聯合甲氨蝶呤的療效分析

劉朝民

(安徽醫科大學第一附屬醫院藥劑科，安徽 合肥 230022)

類風濕關節炎作為一種自身免疫炎性反應性疾病，其病理基礎為滑膜炎的發生并導致外周關節侵蝕，繼而破壞關節結構甚至造成關節功能喪失，嚴重影響患者的身體功能，降低生活質量及社會參與度[1-2]。該病的傳統藥物治療主要采用艾拉莫德、來氟米特及甲氨蝶呤等慢作用抗風濕藥，此外可聯合腫瘤壞死因子等生物制劑以及糖皮質激素，能明顯控制大部分類風濕關節炎患者的疾病活動[3]。但仍有部分患者因對上述藥物無應答或反應欠佳以及因藥物不良反應中斷治療等因素未能有效控制病情[4]。托法替布作為JAK抑制劑，主要通過拮抗JAK1及JAK3活性阻斷多種炎性因子的下游信號通路，可用于類風濕關節炎等自身免疫炎性反應性疾病的治療，目前認為對于甲氨蝶呤無法耐受或療效不滿意的中重度類風濕關節炎成年患者具有一定優勢[5-6]。本研究初步觀察了枸櫞酸托法替布聯合甲氨蝶呤對于老年中重度類風濕關節炎患者的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年1月～2021年6月于安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科住院及門診治療的中重度類風濕關節炎老年患者86例，納入患者符合《類風濕性關節炎診療指南》中關于該病的診斷標準[7]，均接受過規范的抗風濕藥物治療并已停用，且年齡≥60歲。排除標準：①伴有其他自身免疫性疾病患者；②對于托法替布及甲氨蝶呤過敏或存在其他用藥禁忌證患者；③伴有嚴重感染性疾病、惡性腫瘤以及血液疾病的患者；④伴有肝腎功能不全的患者；⑤存在溝通交流障礙、精神疾病以及治療不依從患者。入組患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。以隨機數表法將入組患者分為研究組與對照組，每組各43例。研究組男19例，女24例，年齡61～79歲，平均(69.7±2.4)歲；疾病活動性評分(DAS)28為3.29～8.86分,平均(5.38±1.21)分；病程為4～60個月，平均(28.7±9.5)個月。對照組男20例，女23例，年齡62～81歲，平均(70.2±2.5)歲；DAS 28為3.32～8.75分,平均(5.38±1.21)分；病程為5～157個月，平均(27.4±9.3)個月。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2治療方法：入組患者均停用抗風濕藥物及其他生物制劑，改為如下治療方案：對照組予以甲氨蝶呤片(生產廠家：通化茂詳制藥有限公司，國藥準字：H22022674，規格：2.5 mg×100片)10 mg口服，1次/w。研究組在接受甲氨蝶呤治療的同時予以枸櫞酸托法替布片(生產廠家：正大天晴藥業集團，國藥準字：H20193281，規格：5 mg×28片)5 mg口服，2次/d。總共治療3個療程，1個療程為30 d[8]。

1.3觀察指標：兩組患者治療前后，在清晨空腹下采用抗凝采血管及生化采血管自肘靜脈抽取靜脈血，通過血沉儀法測定抗凝血紅細胞沉降率(ESR)，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清中抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體水平，全自動生化分析儀測定血清中超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平。另采用單項瓊脂擴散檢測血清IgG、IgA以及IgM水平?；颊忒熜гu定臨床標準如下：治療后癥狀加重或無明顯改善判定為無效；治療后關節腫痛和晨僵等臨床癥狀改善30%～70%判定為有效；治療后癥狀基本消失判定為顯效?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1兩組治療前后疾病活動性指標的比較：兩組治療前疾病活動性指標hs-CRP、ESR以及抗CCP抗體水平的比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個療程后研究組上述指標均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后疾病活動性指標水平比較

2.2兩組治療前后血清免疫球蛋白水平的比較：單項瓊脂擴散法檢測顯示兩組治療前血清免疫球蛋白IgG、IgA以及IgM水平的比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組各類免疫球蛋白水平均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后血清免疫球蛋白水平比較

2.3兩組治療效果的比較：研究組治療的總有效率為90.70%，較對照組74.42%的治療總有效率明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療有效率比較[n(%),n=43]

3 討論

目前的觀點認為，在類風濕關節炎發生發展的病理過程中，關節腔滑膜細胞分泌的多種細胞因子可引發復雜的炎性反應網絡及免疫失衡，加重滑膜炎性反應和組織增生。進一步的研究顯示，類風濕關節炎患者滑膜組織中JAK-信號傳導及轉錄激活蛋白(STAT)信號通路亦呈高表達狀態，JAK-STAT通路的激活將活化多種免疫細胞并分泌炎性細胞因子，從而介導多種自身免疫性疾病的發生發展，因此該通路已作為類風濕關節炎治療的重要靶點[9]。而小分子抑制劑托法替布可拮抗非受體酪氨酸激酶JAK1及JAK3的磷酸化，繼而下調STAT磷酸化，通過抑制該信號通路降低下游細胞因子合成與分泌。此外托法替布對于JAK2亦有輕度的抑制作用。促炎因子合成的減少可降低對T淋巴細胞及其他炎性細胞的募集，緩解類風濕關節炎患者滑膜的炎性反應水平，防止關節破壞[10]。

在類風濕關節炎治療的傳統用藥方案中，甲氨蝶呤長期作為首選藥物。甲氨蝶呤利用與甲?；D酶及二氫葉酸還原酶的競爭性抑制作用干擾DNA合成，實現抗炎與免疫抑制效用。然而甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的用藥周期長，見效較慢，易于引發肝功能損傷、白細胞減少以及胃腸道反應，并可能因患者對于該藥物不耐受導致治療中斷。本研究中初步評估了托法替布聯合甲氨蝶呤對于老年中重度類風濕關節炎患者的療效，結果顯示聯合用藥方案顯著提高治療有效率，進一步降低疾病活動因子hs-CRP、ESR以及抗CCP抗體水平，并有助于下調免疫球蛋白水平。值得注意的是，淋巴細胞的成熟需JAK3介導，因此托法替布的治療將增加感染風險，特別是皰疹病毒感染等各種機會性感染[11]。另有報道亦顯示托法替布可能引發肝功能損傷[12]。因此臨床醫師的用藥過程中還應注意用藥的安全性。