氨芐西林鈉合成工藝研究

＊安雪飛 刁夏

（國藥集團威奇達藥業有限公司 山西 037010）

氨芐西林鈉是全世界第一個應用于臨床的半合成青霉素類藥物[1]，在臨床上主要用于治療敏感細菌所致的上、下呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、皮膚、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內膜炎等[2]。

目前已用于工業生產的氨芐西林鈉合成方式有三種：噴霧干燥法、冷凍干燥法以及溶媒結晶法[3]。其中溶媒結晶法是指以氨芐西林三水酸為原料合成氨芐西林鈉，反應過程處在溶媒體系。簡要制備過程為，氨芐西林三水酸和有機堿反應，生成有機鹽，并使之溶解于有機溶媒，加入含鈉離子的有機成鹽劑，通過復分解反應合成氨芐西林鈉[4]。

氨芐西林鈉溶媒結晶法基本工藝主要分為三步，具體工藝為，一是稱量50g氨芐西林三水酸和異丙醇與乙酸乙酯的混合溶劑（200ml:100ml）加入四口燒瓶，保持溫度10℃左右，再加入55g二異丙胺使之溶解；二是22.7g異辛酸鈉溶于50ml乙酸乙酯，并滴加到氨芐西林二異丙胺鹽溶液中，保持10℃溫度；三是滴加完畢后，降溫至5℃，養晶1h，抽濾氨芐西林鈉濕料，并取200ml乙酸乙酯洗滌，設定烘箱40℃真空干燥濕料，制備出氨芐西林鈉干品。

上述工藝制備的氨芐西林鈉存在含量（89.3%）偏低、異辛酸殘留（0.70%）較高、收率（81.42%）較低等問題[5]。本文通過改進以上氨芐西林鈉合成工藝，優化工藝過程參數，得到含量較高、異辛酸殘留較低以及高收率的氨芐西林鈉合成工藝。

1.實驗準備

(1)實驗原料與試劑

根據氨芐西林鈉合成工藝，實驗中使用的實驗原料及試劑見表1。

表1 原料及試劑

(2)實驗儀器及設備

根據氨芐西林鈉合成工藝，實驗中使用到的儀器及設備見表2。

表2 儀器與設備

續表

(3)實驗方案

稱量50g氨芐西林三水酸，加入三口燒瓶，并補加適量異丙醇，水浴加熱反應液、冷凝回流異丙醇，該過程持續2h，過濾得到氨芐西林脫水酸固體；將氨芐西林脫水酸固體加入異丙醇和乙酸乙酯的混合溶劑中，補加適量二異丙胺使之溶解；滴加異辛酸鈉溶液于氨芐西林二異丙胺鹽溶液，待滴加完畢后低溫養晶1h；抽濾氨芐西林鈉濕料，乙酸乙酯洗滌濕料，設定40℃烘箱溫度真空干燥，制備出氨芐西林鈉干品。

2.實驗結果

本次系列實驗主要考察改進工藝對原工藝的優化情況。具體改進如下：一是考查去除氨芐西林三水酸結晶水過程的反應溫度和異丙醇用量等操作，與氨芐西林脫水酸水分的關系；二是考察氨芐西林脫水酸的溶解溫度和溶液清澈情況的關系；三是異辛酸鈉用量與氨芐西林鈉含量及收率的關系；四是結晶溫度、異辛酸鈉溶液滴加方式與氨芐西林鈉晶粒大小、含量、異辛酸殘留的關系；五是乙酸乙酯洗料方式與氨芐西林鈉含量和異辛酸殘留的關系。

(1)反應溫度及異丙醇用量

氨芐西林鈉屬于有機鹽，在水中溶解性較大，結晶母液水分是氨芐西林鈉溶解度的主要因素，因此，降低反應體系水分可提高合成收率；體系水分主要來自氨芐西林三水酸本身，因此，對氨芐西林三水酸進行脫水操作。

本組實驗針對脫水溫度以及異丙醇用量進行實驗，其部分結果見表3。

表3 脫水溫度及異丙醇用量的影響

溫度達到82℃時（異丙醇沸點），異丙醇開始回流，此時較多結晶水被異丙醇置換，從固體水分看脫水效果較好。異丙醇用量較多時，脫水過程中、后期氨芐西林都較難結塊，且脫水效果更好。綜合考慮脫水效果及結塊現象等與操作難易程度，較大量異丙醇且在異丙醇沸點溫度時脫水效果較好。

(2)氨芐西林脫水酸溶解溫度

抗生素屬于不耐高溫產品，高溫會增加抗生素雜質，因此制備抗生素過程對溫度要求較高；但氨芐西林脫水酸溶解又需要一定溫度，因此，本次實驗重點驗證氨芐西林脫水酸溶解所需最低溫度。

本組實驗驗證10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃六種溫度對溶解情況的影響。將氨芐西林脫水酸置于異丙醇與乙酸乙酯的混合溶劑中，加入適量二異丙胺使其溶解清澈。其結果見表4。

表4 溶解溫度的影響

氨芐西林脫水酸在30℃以下，溶清需時較長，且較易出現氨芐西林胺鹽析晶現象，降低氨芐西林鈉轉化率，進而影響氨芐西林鈉純度；在30℃及以上溫度都較易溶清，且無胺鹽晶體析出；綜合考慮，30℃是較合適溶解溫度。

(3)異辛酸鈉用量

異辛酸鈉是氨芐西林二異丙胺鹽轉化成氨芐西林鈉的反應原料，異辛酸鈉量會直接氨芐西林鈉轉化率；但異辛酸鈉過量會使氨芐西林鈉異辛酸殘留超標，降低氨芐西林鈉含量；因此，本實驗需綜合考慮氨芐西林鈉含量和收率的最優解，摸索兩者最佳比例。

本組實驗選取5個氨芐西林二異丙胺鹽與異辛酸鈉物質的量比進行實驗，1:1.55,1:1.35,1:1.25,1:1.10和1:1.05，其結果見表5。

表5 異辛酸鈉用量的影響

異辛酸鈉加量與氨芐西林鈉收率呈正比關系，與氨芐西林鈉含量接近反比趨勢；綜合考慮收率和含量，氨芐西林二異丙胺鹽與異辛酸鈉物質的量比優選1:1.10。

(4)結晶溫度及異辛酸鈉滴加方式

結晶溫度和異辛酸鈉滴加方式是影響氨芐西林鈉的主要操作，結晶溫度影響氨芐西林鈉的分子碰撞頻率，宏觀體現在顆粒形態上；滴加方式分為對加結晶和滴加結晶，對加方式、有利于晶體增長，滴加方式比對加方式操作簡便。另外，氨芐西林鈉成品生產上需灌裝成粉針制劑，需較大晶粒。

本組實驗驗證5℃、10℃、20℃、40℃四個結晶溫度，并分別采用滴加與對加兩種結晶方式進行實驗，分析氨芐西林鈉含量、異辛酸殘留和晶粒的差異。其結果見表6。

表6 結晶溫度及滴加方式的影響

結晶方式對含量及異辛酸殘留影響較小。

低溫結晶，晶體出晶慢、顆粒細小、較難沉降；為提高晶粒，結晶溫度需保持40℃，同時氨芐西林鈉含量較高、異辛酸殘留較低。

(5)乙酸乙酯洗料方式

異辛酸殘留是氨芐西林鈉質量的重要指標，本實驗通過對比泡洗與打漿兩種洗滌方式進行，驗證其對氨芐西林鈉異辛酸殘留的影響。其結果見表7。

表7 洗料方式的影響

泡洗方式要優于打漿；在乙酸乙酯用量相同的前提下，泡洗兩次比一次效果更好。

3.工藝優化

改進工藝相比原合成工藝，增加氨芐西林三水酸去結晶水操作，氨芐西林脫水酸溶解溫度從10℃提高至30℃，結晶溫度從10℃提高至40℃，乙酸乙酯洗料次數從單次增加到兩次。

具體工藝為：稱量50g氨芐西林三水酸于三口燒瓶中，補加230ml異丙醇，水浴加熱反應液至82℃并冷凝回流脫水2h，過濾得到氨芐西林脫水酸固體；氨芐西林脫水酸固體置于異丙醇和乙酸乙酯混合溶劑（200ml:100ml）中，升溫至30℃，滴加57g二異丙胺使之溶解；另取22.7g異辛酸鈉，溶于50ml乙酸乙酯，滴加到氨芐西林二異丙胺鹽溶液，保持溫度40℃；滴加完畢后，降溫至5℃，低溫養晶1h，抽濾，300ml乙酸乙酯均分兩次洗滌氨芐西林鈉濕料，40℃真空干燥濕料，得到氨芐西林鈉干品。

改進工藝可使氨芐西林鈉含量從89.3%提高到92.6%，異辛酸殘留從0.70%降低到0.25%，收率從81.42%提高到86.44%。

4.實驗總結

在氨芐西林鈉結晶過程中，很多因素都會影響其產品質量，通過考查氨芐西林酸脫水的過程溫度以及溶劑用量，氨芐西林酸的溶解溫度，異辛酸鈉用量，結晶過程溫度以及滴加方式，泡洗方式等等因素，摸索出最佳工藝參數，得到最優制備工藝。