當歸四逆湯對類風濕性關節炎患者骨代謝及炎癥細胞因子水平的影響

陳昶

類風濕性關節炎是一種慢性免疫性疾病，以對稱性關節炎為主要表現，該病病理特點鮮明，發病可致骨及軟骨遭到侵襲性損壞，致使關節功能障礙乃至功能喪失[1]。類風濕性關節炎發病機制復雜，研究表明其發病與滑膜組織多種免疫細胞紊亂有關[2]。臨床對于類風濕性關節炎常予甾體或非甾體類抗炎藥物、抗風濕藥物等進行治療，患者服藥依從性較差且預后效果不盡人意。近年來，中醫在臨床疾病的治療中逐漸顯示出優良的應用前景，多數疾病的中西醫結合治療已成為臨床熱點[3-5]。基于此，本文將探討當歸四逆湯聯合西藥在類風濕性關節炎中的治療效果，并著重探究其對患者骨代謝及炎癥細胞因子水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月-2021 年6 月于滕州市中醫醫院診治的306 例類風濕性關節炎患者，應用隨機數字表法將此306 例患者分為觀察組（n=153）和對照組（n=153）。納入標準：（1）符合2010 年歐洲和美國風濕學會及機構共同制訂的類風濕性關節炎診斷標準；（2）關節腫脹疼痛≥5 個，且存在滑膜炎證據；（3）研究開始1 個月前未服用過本研究所用藥物及影響骨代謝藥物。排除標準：（1）伴有心、肝、腎等重要臟器疾病；（2）伴有高血壓等心血管疾病；（3）伴有甲減及甲亢；（4）伴有惡性腫瘤；（5）伴有骨性關節炎、痛風性關節炎等；（6）具有精神病史，認知功能障礙；（7）對本次研究所用藥物過敏；（8）妊娠期或哺乳期婦女。本院醫學倫理委員會批準此研究。患者簽訂參與同意書。

1.2 方法 對照組行常規西藥治療。甲氨蝶呤片（生產廠家：通化茂祥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H22022674，規格：2.5 mg）口服，10 mg/次，1 次/周。洛索洛芬鈉片[生產廠家：第一三共制藥（上海）有限公司，批準文號：國藥準字H20030769，規格：60 mg]口服，60 mg/次，3 次/d。觀察組在對照組的基礎上加用當歸四逆湯治療。當歸、桂枝各20 g；附子、獨活各15 g；白芍、三棱、莪術、大棗、炙甘草、補骨脂、桑寄生各10 g；細辛6 g。若患者癥見腰膝酸軟，則加杜仲、牛膝各5 g；若患者癥見肢體麻木不適，則加蜈蚣、雞血藤各5 g。以水煎煮至400 mL，飯后30 min 溫服，2 次/d，早晚服用。兩組均連續治療3 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 治療總有效率 于治療前及治療3 個月后根據《中醫病證診斷療效標準》對兩組患者治療效果予以評價。顯效為治療后關節觸痛、腫脹及晨僵等癥狀完全消失，有效為治療后關節觸痛、腫脹及晨僵等癥狀改善程度≥50%，無效為治療后關節觸痛、腫脹及晨僵等癥狀改善程度≤20%[6]。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 臨床證候 于治療前及治療3 個月后，記錄兩組患者的晨僵時間、壓痛關節數和腫脹關節數。

1.3.3 骨代謝指標 于治療前及治療3 個月后，取兩組患者清晨靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用電子發光免疫法檢測兩組患者的N-端骨鈣素（N-MID）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（T-PⅠNP）及β-膠原降解產物（β-CTX），使用酶聯免疫吸附法檢測25 羥維生素D[25（OH）D]。

1.3.4 炎癥細胞因子水平 于治療前及治療3 個月后取兩組患者清晨靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者的環氧合酶（COX-2）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、白介素-17（IL-17）、白介素-27（IL-27）及白介素-32（IL-32）水平。

1.4 統計學處理 本研究使用SPSS 22.0 進行數據分析。患者一般資料中的性別、關節X 線分期，結果中的治療總有效率為計數資料，以率（%）表示，選用χ2檢驗；患者一般資料中的年齡、病程、WOMAC 評分，結果中的臨床證候、骨代謝指標及炎癥細胞因子水平為計量資料，以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療總有效率比較 觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=15.711，P=0.000），見表2。

表2 兩組患者的治療總有效率比較[例（%）]

2.3 兩組患者臨床證候比較 治療前兩組晨僵時間、壓痛關節數和腫脹關節數比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的三項指標均下降，且觀察組晨僵時間短于對照組、壓痛關節數和腫脹關節數均少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床證候比較（±s）

表3 兩組患者臨床證候比較（±s）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.4 兩組患者骨代謝指標比較 治療前兩組的N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 及β-CTX四項骨代謝指標相比差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 較治療前均上升，且觀察組均高于對照組，β-CTX 均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者骨代謝指標比較（±s）

表4 兩組患者骨代謝指標比較（±s）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組患者炎癥細胞因子水平比較 治療前兩組 的COX-2、TNF-α、M-CSF、IL-17、IL-27 及IL-32 六項炎癥細胞因子水平相比差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的六項指標均較治療前下降，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者炎癥細胞因子水平比較（±s）

表5 兩組患者炎癥細胞因子水平比較（±s）

表5 （續）

3 討論

相關調查結果顯示，我國類風濕性關節炎的發病率為0.2%～0.4%，25～50 歲為主要發病人群[7]；未經治療者兩年致殘率約為50%，三年致殘率高達70%，約80%患者經治療后可反復發作[8]。文獻[9-10]報道，類風濕性關節炎發病后，可致人體血管出現炎癥反應，是心腦血管疾病的危險因素之一。因此對類風濕性關節炎進行有效治療意義重大。

臨床對于類風濕性關節炎常采用甲氨蝶呤及洛索洛芬鈉等西藥治療。甲氨蝶呤進入人體后，可抑制二氫葉酸還原酶，從而阻礙尿嘧啶向胸尿嘧啶的轉化，影響免疫活性細胞DNA 合成，從而實現良好的免疫抑制效果[11-12]。洛索洛芬鈉則為前列腺素合成酶抑制劑，抗炎及鎮痛效果良好。但兩種藥物聯合治療類風濕性關節炎效果欠佳，且不良反應發生率較高，無法滿足患者對療效的期待[13]。因此臨床對于類風濕性關節炎的治療轉向中醫方向。在中醫學中，類風濕性關節炎屬于“痹癥”的范疇，本虛標實為其主要病機，腎氣虧虛、風寒濕邪入侵而致營衛氣血失調、臟腑陰陽內傷、痰濁瘀血內生，久致筋骨失養，致使該病發生[14]。當歸四逆湯首見于張仲景的《傷寒論》，可發揮溫經散寒、養血通脈、散寒除濕止痛、補益肝腎之功效[15]。本研究顯示，接受類風濕性關節炎聯合西藥治療的類風濕性關節炎患者治療總有效率高達92.81%，臨床證候顯著改善，優于接受單一西藥治療的患者，可見當歸四逆湯在類風濕性關節炎中的顯著應用效果。

類風濕性關節炎患者機體可出現破骨細胞異常活化、骨質重吸收失衡等嚴重的骨代謝變化，骨細胞礦化基質能力下降，大量破骨細胞被激活致使關節骨質遭到破壞[16]。N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 及β-CTX 均為骨代謝標志物，其中N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 為骨形成標志物，β-CTX 為T-PⅠNP的降解產物，為骨吸收標志物[17]。N-MID、T-PⅠNP、25（OH）D 升高可增加骨細胞增生活躍度，促進骨質中的鈣鹽沉積，對破骨細胞的增生產生抑制作用，促進關節軟骨及其下骨組織的生成，減少關節畸形的發生率從而切實減少致殘率[18]。本研究結果顯示，接受當歸四逆湯聯合西藥治療的類風濕性關節炎患者治療后骨代謝標志物均上升，骨吸收標志物均下降，優于接受單一西藥治療的患者，提示當歸四逆湯可促進骨形成和拮抗骨吸收。當歸四逆湯中的補骨脂可活化OPG 信號通路，有效抑制骨吸收；獨活可抑制軟骨細胞凋亡，促進骨保護素水平升高；桑寄生增加骨保護素蛋白的表達量，調節骨代謝水平，諸藥合用可顯著改善類風濕性關節炎骨代謝狀態。

COX-2、TNF-α、M-CSF 及白介素相關因子（IL-17、IL-27、IL-32）為人體內代表性的炎癥細胞因子。COX-2 是一種前列腺素合成所需的酶，在前列腺素合成過程中起到重要作用，其異常表達會致前列腺素合成增加，進而刺激細胞增生及介導免疫抑制[19]。TNF-α 則為滑膜炎癥反應的關鍵性因子，其對白細胞聚集具有促成作用，可激活內皮細胞，是類風濕關節炎發病的啟動細胞因子。M-CSF可刺激單核細胞向巨噬細胞的分化，誘導TNF-α等炎癥因子生成，以引發機體的炎癥反應。IL-17為Th-17 細胞分泌的促炎因子，可誘導核因子κB受體活化因子配體表達，阻礙骨形成且促進骨破壞，增加關節及軟骨的侵蝕度[20]。IL-27 具有免疫抑制效應，在一定程度上可反映疾病的活動度，在活動期類風濕性關節炎患者血清中呈現較高表達。IL-32則為促炎細胞因子，可對TNF-α 等細胞因子產生誘導作用，加劇關節損壞程度。本研究結果顯示，接受當歸四逆湯聯合西藥治療的類風濕性關節炎患者治療后炎癥細胞因子水平均下降，低于接受單一西藥治療的患者，提示當歸四逆湯可有效緩解類風濕性關節炎的炎癥反應。當歸四逆湯中，桂枝中的主要成分桂枝揮發油可對Toll 樣受體和核因子-κB信號通路予以調節，從而發揮有效的抗炎作用。當歸有養血活血及促炎之功，配以白芍可資中焦之血氣；大棗則有益氣和中之效，正氣得健，邪自除。諸藥合用，共奏陰陽血氣通調之功，而后脈體自和，痹癥可除。

綜上所述，當歸四逆湯可有效緩解類風濕性關節炎患者臨床癥狀，改善骨代謝狀態，緩解炎癥反應，效果優異，值得推廣。