帕利哌酮聯合喹硫平對精神分裂癥患者血清細胞因子及代謝綜合征發生情況的影響

何興

精神分裂癥多發于15～55 歲人群，男女患病率大致相等，初期可誘發睡眠模式改變、社交退縮等癥狀，隨著病情進展，初期癥狀逐漸惡化，會導致患者對生活、社交失去興趣和能力，降低患者生活質量[1-2]。當前，藥物是精神分裂癥患者的主要治療方式，常用藥物包括喹硫平、齊拉西酮等，但上述藥物會影響糖脂代謝，誘發代謝綜合征，療效欠佳[3]。因此，聯合其他藥物治療精神分裂癥尤為必要。帕利哌酮是一種抗精神病藥物，于2009 年2 月正式在中國大陸上市，具有起效快、安全性高等多種優點[4]。研究表明，帕利哌酮對急性精神病的短期和長期治療均有效，且其療效與利培酮、奧氮平等藥物類似[5]。但帕利哌酮也可能會產生血糖、甘油三酯水平升高等不良反應。因此，分析帕利哌酮聯合喹硫平對精神分裂癥患者代謝綜合征的影響，或可能夠為臨床制訂合理的用藥方案提供依據。因此，為進一步明確帕利哌酮聯合喹硫平治療精神分裂癥的安全性和有效性，本研究選取江西康寧醫院2020 年3 月-2022 年3 月收治的精神分裂癥患者為研究對象，旨在探討帕利哌酮聯合喹硫平在精神分裂癥患者中的應用效果，以為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性隨機對照的研究方法，選取2020 年3 月-2022 年3 月本院收治的76 例精神分裂癥患者。納入標準：（1）符合文獻[6]中精神分裂癥的診斷標準；（2）首次發病；（3）可耐受本研究藥物；（4）陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分＞60 分[7]。排除標準：（1）合并肝、腎功能異常；（2）合并嚴重軀體疾病；（3）合并惡性病變；（4）合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管系統疾病；（5）對本研究藥物過敏；（6）溝通、交流障礙；（7）妊娠期或哺乳期女性。退出標準：（1）治療期間發生嚴重不良反應；（2）違反既定治療方案，影響療效判定；（3）治療期間出現嚴重并發癥。按隨機數字表法將患者分為試驗組（38 例）與對照組（38例）。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組采用富馬酸喹硫平片（生產廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20184088，規格：200 mg/片）治療，起始劑量為100 mg/d，分2 次口服；之后根據患者病情調整用藥劑量，一周內將劑量調整為400～600 mg/d；治療4 周后，根據患者病情將劑量增加至800 mg/d。

試驗組采用帕利哌酮緩釋片（生產廠家：Janssen Cilag Manufacturing L.L.C.，批準文號：國藥準字HJ20160550，規格：6 mg/片）聯合富馬酸喹硫平片治療，富馬酸喹硫平片用法、用量同對照組；帕利哌酮緩釋片口服6 mg/次，1 次/d。兩組患者均連續治療8 周，治療期間告知患者禁止使用其他抗精神病藥物、心境穩定劑及影響血糖、血脂代謝的藥物。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較兩組PANSS評分。治療前和治療8 周時評估，PANSS 由7 個陽性癥狀（7～49 分）、7 個陰性癥狀（7～49 分）、16 個一般精神癥狀（16～112 分）及3 個附加癥狀組成，3 個附加癥狀不計入總分，評分越高癥狀越嚴重。（2）比較兩組糖脂代謝指標。治療前和治療8 周時，于清晨空腹狀態下采集兩組患者外周肘靜脈血10 mL，分別裝于2 支試管中（每支5 mL）；取其中1 支試管，離心處理（2 500 r/min 離心速度、15 cm 離心半徑）20 min，取血清，應用洛陽靈達醫療科技有限公司生產的LD460 型生化分析儀測定血清甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平；取另1 支試管，應用生化分析儀測定空腹血糖水平。（3）比較兩組治療前和治療8 周的血清細胞因子。應用酶聯免疫法測定血清腦源性神經營養因子、神經生長因子水平，試劑盒購自上海酶聯生物有限公司。（4）比較兩組代謝綜合征發生情況。代謝綜合征診斷依據如下：①腰圍≥90 cm（男性）或85 cm（女性）；②空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2 h 血糖≥7.8 mmol/L 或已確診為糖尿病；③空腹高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L；④血壓≥130/85 mmHg 或已確診為高血壓；⑤空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L。上述標準中具備3 項及3 項以上者即可診斷為代謝綜合征[8]。

1.4 統計學處理 應用SPSS 25.0 軟件對數據進行分析，計量資料均經Shapiro-Wilk 正態性檢驗，符合正態分布用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后PANSS 評分比較 治療前，兩組陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神癥狀評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療8 周，與治療前相比，兩組陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神癥狀評分均降低，且試驗組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后PANSS評分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后PANSS評分比較[分，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組治療前后糖脂代謝指標比較 治療前，兩組糖脂代謝指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療8 周，與治療前相比，兩組甘油三酯、空腹血糖水平均升高，高密度脂蛋白膽固醇水平均降低（P＜0.05）。治療8 周，兩組低密度脂蛋白膽固醇與治療前相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療8 周，兩組甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后糖脂代謝指標比較[mmol/L，（±s）]

表3 兩組治療前后糖脂代謝指標比較[mmol/L，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后血清細胞因子水平比較 治療前，兩組血清腦源性神經營養因子、神經生長因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療8 周，與治療前相比，兩組血清腦源性神經營養因子、神經生長因子水平均升高，且試驗組均高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清細胞因子水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清細胞因子水平比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組代謝綜合征發生情況比較 對照組7 例發生代謝綜合征，占比為18.42%（7/38），試驗組5 例發生代謝綜合征，占比為13.16%（5/38）。兩組代謝綜合征發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.396，P=0.529）。

3 討論

喹硫平是常見的非典型抗精神病藥物，對精神分裂癥患者焦慮、思維異常等癥狀有明顯的改善作用，但喹硫平長期服用會引起血糖升高、血脂代謝紊亂等不良反應，還可能誘發代謝綜合征，降低患者治療效果，影響病情改善[9-10]。因此，在喹硫平治療的基礎上，盡早尋求其他治療精神分裂癥的有效藥物，對增強精神分裂癥患者治療效果具有重要意義。帕利哌酮是二代抗精神病藥物，目前已有研究將其用于精神分裂癥的治療中，但其與喹硫平聯合作用效果尚不明確[11-12]。

腦源性神經營養因子、神經生長因子在精神分裂癥患者病情進展中發揮關鍵作用，其中腦源性神經營養因子主要表達于中樞神經系統，對外周和中樞神經均具有保護作用[13]。腦源性神經生長因子屬于神經保護劑，能夠刺激神經細胞生長、發育，維持神經系統的正常功能[14]。本研究發現，帕利哌酮聯合喹硫平治療可有效改善精神分裂癥患者陽性、陰性癥狀，提高腦源性神經營養因子、神經生長因子水平。分析其原因：帕利哌酮可作用于多巴胺系統，抑制多巴胺活性，還可上調低興奮狀態的多巴胺系統，緩解精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀，維持神經系統正常功能[15-16]。喹硫平可拮抗腦部5-羥色胺受體，促進神經元生長、發育，與帕利哌酮共同改善精神分裂癥患者思維混亂、行為異常等癥狀，上調腦源性神經營養因子、神經生長因子水平[17]。

臨床研究顯示，非典型抗精神病藥物不良反應的發生與其血藥濃度波動密切相關，維持穩定的血藥濃度才是預防不良反應發生的關鍵[18]。本研究還顯示，治療8 周，試驗組與對照組甘油三酯、空腹血糖水平均較治療前升高，高密度脂蛋白膽固醇均較治療前降低，說明帕利哌酮聯合喹硫平治療會對精神分裂癥患者血糖、血脂代謝造成一定影響。分析其原因：帕利哌酮與喹硫平均屬于二代抗精神病藥物，而二代抗精神病藥物可通過拮抗5-羥色胺受體，使胰島素分泌減少，誘發高血糖；且二代抗精神病藥物的鎮靜作用還可導致患者日常活動減少，H1受體能力降低，從而增加患者食欲，引起體重增長，影響血脂代謝。但在本研究中，試驗組與對照組治療后甘油三酯、空腹血糖及高密度脂蛋白水平相比無明顯差異，說明在喹硫平的基礎上加用帕利哌酮治療對精神分裂癥患者糖脂代謝的影響較小，這可能與帕利哌酮緩釋片運用了滲透泵控制技術，能夠延緩帕利哌酮有效成分9-羥利培酮在腸道內的釋放速度，減少血藥濃度在峰值和谷值的波動有關[19-20]。此外，本研究還對比了兩組代謝綜合征發生率，但結果相比無明顯差異，說明帕利哌酮聯合喹硫平治療不增加精神分裂癥患者代謝綜合征發生率。但本研究僅能證明在喹硫平治療的基礎上加用帕利哌酮對精神分裂癥患者糖脂代謝的影響較小，并未探究其具體作用機制；且本研究僅觀察了利哌酮聯合喹硫平治療精神分裂癥的短期療效，未能觀察帕利哌酮聯合喹硫平對精神分裂癥患者的遠期效果。

綜上所述，帕利哌酮與喹硫平聯合治療可顯著改善精神分裂癥患者臨床癥狀，上調腦源性神經營養因子及神經生長因子水平，但會影響血糖、血脂代謝，建議臨床可根據患者實際情況合理制定用藥方案。