非抗心律失常藥物對QT/QTc 間期影響的研究進展

米艷 羅丹 王春婷 李湘玉 莫念春 王福軍

近年來,越來越多的研究表明,非抗心律失常藥物會引發QTc 延長,甚至尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes,Tdp),藥物引起QTc 延長的監測越來越受到重視[1-2]。 國家藥品監督管理局(簡稱國家藥監局)要求自2023 年7 月31 日起,啟動的藥物臨床研究的相關要求適用《E14:非抗心律失常藥物致QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》(簡稱E14)[3]。 本文主要介紹非抗心律失常藥物導致QTc 延長的最新研究進展,旨在為臨床用藥提供參考。

1 QT 間期和QTc

1.1 QT 間期

QT 間期是自QRS 波群起始點至T 波終點的時間。 關于QT 間期的測量,目前暫無統一標準,其爭議點主要集中在以下幾方面[4]:①如何辨別QRS波群起始點和T 波終點;②如何選擇恰當的導聯進行測量;③如何根據QRS 波群時限及患者的性別、心率來校正QT 間期。 一般認為,如以單導聯測量QT 間期,則以QT 間期最長的導聯(通常為V2或V3導聯)為測定依據。 如果測得的QT 間期較其他導聯長40 ms 以上,則應綜合其他導聯來確定QT 間期的正常值。 當T-U 波融合難以辨認時,建議采用肢體導聯aVR、aVL(U 波不明顯)測量QT 間期;當T波形態多變時,沿T 波降支最陡峭的部分作切線,將其與T-P 段相交后的交點判為T 波終點,但此時測得的QT 間期可能會短于實際值。 當T 波呈雙峰時,即雙峰間的切跡在基線2 mm 以上、雙峰之間的間期常＜150 ms,在T 波無雙峰的導聯確定T 波的終末部,進而測量QT 間期。

目前應用的數字心電圖機可同步記錄多導聯心電圖,并對各導聯的波形進行排列與疊加,從而更精準地確定QRS 波群起始點和T 波終點,同時將U 波與T 波區分開。 當導聯基線不穩、心率過快、T-U波融合時,數字心電圖機自動分析得到的QT 間期可能不準確,需要進行人工校正。 由于心房顫動(簡稱房顫)時RR 間期多變,加之基線不穩,影響對T 波終點的判斷,因此,房顫發作時測量的QT 間期也是多變的。 關于房顫時如何準確測量QT 間期,學界的意見并不統一。 在《心電圖標準化和解析的建議與臨床應用國際指南2009》中,不建議在房顫發作時計算心率校正的QT 間期[4]。

1.2 QTc

在女性、年齡大和本身存在QRS 波群增寬的人群中,QT 間期相對較長;而校正心率對QT 間期的影響后,便可得到經心率校正的QT 間期(即QTc)。選擇的計算公式不同,QTc 值會產生較大偏差。 臨床上QTc 的計算以Bazett 公式最為常用。 但國際指南中建議應用線性回歸函數法計算QTc[4]。

國家藥監局要求啟動的藥物臨床研究的相關要求適用E14,而由于最佳的QT 間期校正方法尚存在爭議,因此,申請時應同時提交未經校正的QT 間期和RR 間期數據、心率數據,以及采用Bazett 公式、Fridericia 公式及其他公式校正的QT 間期數據。若采用新的QT 間期校正方法(如個體自身校正),則強烈建議設置同期陽性對照組,以確定新方法測定QT 間期的準確性[3]。 也有學者認為,根據計算公式得到的QTc 值不如依據預先制成的“QT 間期正常最高值表”和Lepeshkin 繪制的QT 間期正常范圍圖[5]更接近實際值。

1.3 QTc 延長的診斷標準

標準12 導聯心電圖將QTc 值正常范圍定義為320 ～440 ms,但仍有10% ～20%的正常人超出這個范圍。 美國心臟協會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)發表的院內獲得性長QT 綜合征(long QT syndrome,LQTS)防治建議中,推薦QTc 正常值男性為470 ms,女性為480 ms;不論男女,QTc ＞500 ms都屬于明顯的異常。 2010 年中華醫學會心血管病學分會心律失常學組建議暫采用AHA/ACC 推薦的QTc 異常延長的標準[6]。 美國食品藥品管理局(FDA)建議,如藥物可能引發QT 間期延長,則需在藥品研究報告中注明,按照嚴重程度由輕到重,QTc依次為≥350 ms、≥480 ms、≥500 ms。

2 可能引起QT 間期延長的常見非抗心律失常藥物

2.1 抗生素

2.1.1 大環內酯類 大環內酯類抗生素(如阿奇霉素、克拉霉素及紅霉素)會引起QT 間期延長,增加心臟性猝死(sudden cardiac death, SCD)或室性快速性心律失常(ventricular tachyarrhythmia,VTA)和心血管死亡的風險[7]。 大環內酯類抗生素經肝臟CYP3A4 代謝,當需同時應用經肝臟CYP3A4 代謝的藥物(如特非那定、茶堿、阿司咪唑、環孢菌素、部分他汀類降脂藥、咪唑類抗真菌藥)時,SCD 或VTA 和心血管死亡的風險將進一步增加。

2.1.2 喹諾酮類 喹諾酮類藥物幾乎都會引起QT間期延長。 臨床上氟喹諾酮類抗菌藥物引發TdP的相關報道中,TdP 發生率最高的為司帕沙星,其次為格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星。 司帕沙星也因可能引發QT 間期延長及光敏反應而被部分國家限制使用[8]。 韓丹等[9]研究顯示,耐多藥結核病患者服用喹諾酮類藥物后2 ～8 個月,有3%發生QTc 延長;在第5 個月及5 個月后,發生QTc 延長的患者占66.7%。 胡麗萍[10]報道1 例老年患者應用莫西沙星后,出現靜脈炎合并QT 間期延長的不良反應。

2.1.3 抗真菌類藥物 氟康唑、酮康唑和伊曲康唑等抗真菌類藥物均能通過抑制IKr通道,引起QT 間期延長,甚至誘發TdP。 此類藥物還會抑制肝臟細胞色素P450 系統同工酶,故應避免與通過P450 酶系代謝的藥物(如特非那定、阿司咪唑、紅霉素、硝苯地平、華法林、西沙必利)聯用,以免引起QT 間期延長。

2.2 抗精神障礙藥

2.2.1 抗精神病藥物 幾乎所有抗精神病藥物都能引起QT 間期延長,常用的利培酮、氯氮平、齊拉西酮等對QT 間期影響較大,阿立哌唑對QTc 影響較小[11]。 邵青等[12]研究表明,使用氨磺必利的患者出現QT 間期延長的情況最多,其次為齊拉西酮、奧氮平、利培酮。 抗精神病藥物的多藥聯合治療,通常與QTc 延長風險增加相關[13]。

2.2.2 抗抑郁藥 抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素能抗抑郁藥(NaSSAs)以及三環類(TCAs)、四環類抗抑郁藥(TeCAs)等。 治療劑量內的所有SSRIs類藥物都可能延長QTc,且存在極顯著的濃度依賴性。 而與SSRIs 類藥物相比,TCAs 類藥物引發QTc延長更為顯著[14]。 西酞普蘭造成的QTc 延長顯著大于舍曲林、帕羅西汀和氟伏沙明[15]。 常見的可能引起QTc 延長的抗抑郁藥還有阿米替林、馬普替林、文拉法、辛丙米等。

2.3 抗組胺藥

第一代H1 抗組胺藥,如苯海拉明、異丙嗪等,曾有引起TdP 的報道[16]。 特非那定、阿司咪唑作為第二代H1 抗組胺藥,會延長QT 間期,導致室性心動過速。 阿司咪唑經肝臟CYP3A4 代謝,而大環內酯類抗生素會競爭性抑制肝臟CYP3A4,兩者一旦合用,就會導致TdP 的發生率升高。 第三代抗組胺藥非索非那定的心臟毒性較小,但仍有致心律失常的個案報道。

2.4 胃腸動力類藥物

胃腸動力類藥物西沙必利曾有導致嚴重心臟不良反應的報道[17],其中,常見的嚴重心臟不良反應為誘發QT 間期延長、心室顫動(簡稱室顫)及猝死。 該藥在美國于2000 年宣布停止使用。 FIELD等[18]將多潘立酮應用于246 例受試者,其中有15例QTc 延長;11 例QTc ＞450 ms(男)或＞470 ms(女);QTc 延長量均≤500 ms;5 例QTc 較基線延長＞60 ms,61 例QTc 較基線延長≥20 ms 且＜60 ms。

2.5 抗瘧藥

鹵泛群、氯喹、噴他脒、喹寧等抗瘧藥均會引起QT 間期延長,并誘發TdP,其中鹵泛群致心律失常作用最強,可能會使QT 間期離散度(QT dispersion,QTd)延長65 ms 以上。 抗瘧藥具有潛在的廣譜抗病毒活性,GREWAL 等[19]研究表明,新型冠狀病毒肺炎患者服用氯喹和羥基氯喹后,其QTc 總體呈延長趨勢。

2.6 部分抗結核藥物

貝達喹啉為治療耐多藥結核病(multidrugresistant tuberculosis,MDR-TB)或利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB)的A 組藥物。 貝達喹啉通過延長鉀離子外流時程,造成QTc延長。 KATRAK 等[20]研究表明,在接受MDR-TB 治療的一組患者中,有11%出現非瞬時性QTc 延長＞500 ms,但未見心律失常發作。 陳艷等[21]報道,77例耐多藥肺結核病患者采用含貝達喹啉方案治療后,38 例(49.4%)發生QTc 延長,其中450 ms≤QTc ＜500 ms 者30 例(39.0%);QTc≥500 ms 者4例(5.2%);QTc 較基線延長≥60 ms 者28 例(36.4%)。

2.7 抗病毒類藥物

瑞德西韋是一種新型廣譜抗病毒藥物,GUPTA等[22]報道了1 例新型冠狀病毒感染患者在接受瑞德西韋治療后的第3 天,出現竇性心動過緩,QTc 延長至555 ms,T 波異常;停藥后,患者的心率在3 d內恢復到基線,QT 間期也有所恢復。 朱素燕等[23]認為,洛匹那韋或利托那韋存在引起QT 間期延長進而引發TdP 的潛在風險。 另外,人類免疫缺陷病毒感染患者在接受高效抗逆轉錄病毒治療后,與健康人群相比,QTc、QTd 均延長,心率加快[24]。

2.8 鎮痛類藥物

陳綺等[25]研究表明,應用美沙酮進行鎮痛治療≥7 d 后,有15.38%的患者發生QTc 延長,其中5.98%顯著延長,9.40%的患者QTc 延長＞60 ms。WALROTH 等[26]研究指出,美沙酮常見的不良反應為引發QTc 延長,且與用藥劑量增加存在相關性;如伴有其他TdP 風險因素,則QTc 延長的發生率更高。

2.9 抗腫瘤藥物

紫杉醇可能會引起竇性心動過速、竇性心動過緩、QRS 波群低電壓、T 波低平、ST 段改變、QT 間期延長等。 紫杉醇治療患者化療結束后,心電圖異常發生率下降;隨著年齡的增長,心電圖異常發生率升高[27]。 合并糖尿病的惡性腫瘤患者與單純惡性腫瘤患者相比,其接受紫杉醇化療后心電損傷程度更重[28]。

蒽環類藥物(anthracyline,ANT)包括阿霉素、表柔比星、柔紅霉素等。 這類藥物具有心臟毒性,表現為QRS 波群低電壓、QT 間期延長及非特異性ST或T 波異常,以及心臟傳導系統的各類異常改變。《2016 ESC 癌癥治療與心血管毒性立場聲明》指出,阿霉素治療患者QTc 平均延長14 ms;QTc 較基線延長60 ms 的占所有患者的11% ～14%;如果ANT 治療中出現QTc ＞500 ms(或QTc 較基線延長60 ms),則應暫時中斷治療[29]。

血管內皮生長因子抑制劑,如貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑替尼、瑞戈非尼、奧希替尼等,會導致內皮損傷、血管收縮及重構、炎性反應,引發QT 間期延長,并使高血壓、心力衰竭等疾病的發生風險增加[30]。 QT 間期延長是新型抗腫瘤藥物的典型心臟毒性之一,奧希替尼有致QTc 延長及TdP 的風險。 KOBAT 等[31]報道了1 例72 歲的男性肺腺癌患者,接受了阿法替尼、吉非替尼、奧西替尼和卡鉑加培美曲塞化療,在奧西替尼治療的第15 個月出現QTc 延長。

患者口服靶向抗腫瘤藥物也有QTc 延長風險。REEVES 等[32]研究表明,在接受口服靶向抗腫瘤藥物治療的患者中,QTc 延長(男性QTc ＞470 ms,女性QTc ＞480 ms,或QTc 較基線延長＞20 ms)的發生率為24%;3 例患者出現了顯著的QTc 延長(QTc＞500 ms 或較基線延長＞60 ms)。

2.10 促智類藥物

多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑,主要用于認知損害和輕中度阿爾茨海默病癡呆癥狀的治療。MALIK 等[33]研究發現,在大多數情況下,QTc 正常化與多奈哌齊的停用有關。 MALONE 等[34]研究表明,在15 例應用多奈派齊的患者中,有10 例出現QTc 延長、5 例發生Tdp,且多奈哌齊的應用與QTc延長或TdP 的發生風險之間存在因果關系。 該研究還指出,發生TdP 的患者至少有兩個其他危險因素,包括可改變的危險因素,如電解質紊亂、心動過緩、同時服用能導致QT 間期延長的藥物等。

3 QT 間期延長的影響機制

3.1 影響離子通道功能

心肌細胞復極的鉀電流主要包括瞬時外向鉀電流(Ito)、緩慢激活延遲整流鉀電流(IKs)和快速激活延遲整流鉀電流(IKr),其中,IKr最容易受到藥物的影響。 很多藥物通過阻滯IKr通道而致QT 間期延長。 如喹諾酮類藥物能抑制心室肌細胞的IKr通道,使動作電位時程(action potential duration,APD)延長,而且該類藥物對IKr通道的阻滯作用以及致QTc延長程度呈劑量依賴性。

hERG 通道共包含6 個跨膜螺旋狀亞單位,即S1—S6,其中Sl—S4 亞單位感知膜電位的變化;S5—S6 亞單位是鉀離子通透孔道,孔道螺旋上包含4 個殘基。 當藥物影響hERG 通道亞單位上的殘基時,hERG 通道受影響,減少鉀離子外流,從而導致心肌細胞的APD 延長,心電圖表現為QT 間期延長。值得注意的是,QT 間期延長并非由單一阻斷hERG通道所引起;并非所有能阻斷hERG 通道的藥物都會引起QT 間期延長,如氟哌啶醇阻斷hERG 通道與其他心肌細胞離子通道的相互作用,將抑制QT間期延長[35]。

IKs反映了人類心肌細胞的復極儲備能力。 在靜息狀態下,IKs電流很小,對復極幾乎不起作用;當心率加快或其他復極電流(如IKr)受抑制時,IKs通道代償作用增強,可在一定程度上補償復極過程中其他通道功能的減退。 如果存在IKs基因異常、單核苷酸多態性等情況,則藥物的敏感性會增強,將導致IKs外向電流減弱,而其他鉀電流(IKr)又不能恢復,復極儲備功能降低,造成藥物性LQTS。 例如,ANT能阻斷心肌細胞中的IKs通道,并造成心肌細胞和乳頭肌的APD 及QT 間期延長。

3.2 基因的遺傳易感性

與LQTS 有關的基因突變達到1 738 處,這些基因突變與內在離子通道的不完全通透性有關。 最常見的基因突變發生在分別編碼IKr及IKs通道上a亞基的KCNH2 和KCNQI基因,以及編碼IKr通道上MiRP1B 亞基的KCNE2 基因中,因此,藥物誘導的QT 間期延長有遺傳易感性。 基因突變還將導致心臟復極儲備降低、猝死風險增加,對藥物誘導的心律失常也更為敏感。

3.3 其他影響機制

部分藥物可以通過抑制膽堿酯酶,使心臟內的乙酰膽堿濃度升高,迷走神經張力增加,心率下降,QT間期延長。 紫杉醇引起QT 間期延長,可能與心肌細胞或線粒體生物膜上磷脂質中不飽和脂肪酸發生過氧化反應,膜結構和通透性發生改變有關。 阿米替林與丙米嗪通過阻斷心臟神經細胞對去甲腎上腺素的攝取,使去甲腎上腺素減少,從而導致QTc 延長。

4 非抗心律失常藥物誘發QT 間期延長的易患因素

4.1 藥物交互作用

藥物交互作用是非抗心律失常藥物誘發QT 間期延長最常見的易患因素。 當兩種能延長QT 間期的藥物合用時,會產生交互作用,使血藥濃度升高,協同延長QT 間期,進而誘發TdP。 抗生素與胺碘酮最易發生藥物交互作用。

4.2 性別與年齡

一般情況下,女性的離子通道密度低于男性,故女性QT 間期比男性長。 應用喹諾酮類藥物的女性QT 間期延長發生率比男性高24%[36]。 隨著年齡的增長,心臟功能及結構發生退行性變,心肌細胞膜的IKs及IKr通道數量減少,會導致QT 間期延長,使TdP 發生率升高。

4.3 電解質紊亂和代謝紊亂

電解質紊亂(低鉀、低鎂等)及代謝紊亂(肥胖、糖尿病等)患者應用易致QT 間期延長的藥物時,容易引發TdP。 低鉀血癥和低鎂血癥可能通過影響心肌離子通道功能,增強IKr、IKs的抑制作用,加大心室復極的離散度,使TdP 及室顫的發生率升高。 糖尿病患者易發生微血管病變、心臟自主神經病變、心肌病變(肥厚、纖維化)等,從而發生各種心律失常。肥胖通過全身炎癥反應、氧化應激及心臟形態代償性改變,進一步引起心肌纖維化[37],從而使心肌細胞離子通道功能發生障礙,引起QTc 延長。

4.4 肝腎功能損害

肝腎功能損害常見于肝硬化、慢性腎臟疾病、糖尿病腎病等患者。 當肝腎功能受損時,藥物的代謝和排泄受到影響,從而影響血藥濃度,使不良反應的發生率升高,引起QT 間期延長,甚至誘發TdP 及室顫。

4.5 基礎心臟病

心血管疾病,如心肌病、心肌缺血及梗死、心肌炎、心力衰竭等,將導致復極異常,表現為APD 延長、復極離散度增加、QT 間期延長。 此時,如使用可能引起QT 間期延長的藥物,則QT 間期延長更易發生,TdP 的發生風險增高。

4.6 緩慢性心律失常

QT 間期存在心率依賴性:心率越慢,QT 間期一般越長。 在心動過緩、竇房阻滯、房室阻滯等緩慢性心律失常患者中,TdP 的發生率有所升高。

4.7 原有QTc 延長

在抗生素引發TdP 的病例中,患者用藥前QTc大多已處于正常高值或輕度延長(430 ～480 ms);在此基礎上應用致QTc 延長的藥物,將造成QT 間期進一步延長,進而引發TdP[38]。

4.8 血藥濃度

IC50是指當hERG(IKr)電流的50%被抑制時的藥物濃度。 IC50/Cmax＜10 或APD90 延長,或是＞10%的hERG 電流被抑制時的藥物濃度,都與有臨床意義的QTc 延長有關,其中,Cmax是指達峰濃度,ADP90 是指動作電位復極90%時程。

5 小結

非抗心律失常藥物的致QTc 延長作用不容忽視。 臨床醫師應充分認識藥物引起心臟毒副作用的機制及相關易患因素,早期識別有預警價值的心電圖表現,有助于及時預防、正確處理,避免誤治及不良后果。 在藥物臨床試驗中,也應密切關注非抗心律失常新藥對QT/QTc 間期的影響,以提高藥物治療的安全性。