無導線起搏器研究進展

禹子清 宿燕崗

1 傳統有導線起搏器的局限性

從具有經靜脈植入心內膜電極導線的埋藏式起搏器問世至今,已跨越了超過半個世紀[1]。 隨著永久性起搏器植入系統從硬件(脈沖發生器及起搏電極導線)到軟件(各種起搏器程控參數的設置和算法)的升級迭代,永久性起搏器目前已由最初的心室單腔起搏器逐步發展為心房心室雙腔起搏器、可用于心力衰竭治療[心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)]的三腔起搏器,以及近年來引起極大關注的希浦系統起搏[2-4]。

盡管如此,這類埋藏式永久性起搏器在外觀設計、工作原理、基本結構上并未發生本質改變,仍是基于經靜脈植入電極導線,結合皮下囊袋置入脈沖發生器這一基本理念。 同時,傳統起搏器的這種結構特點和植入方式,也導致一系列潛在并發癥的發生。 一方面,起搏器囊袋相關并發癥難以避免,如囊袋的破損、血腫和感染,尤其是皮下脂肪及肌肉組織含量少,以及合并糖尿病或尿毒癥、免疫抑制狀態等特殊情況的患者,其發生囊袋相關并發癥的可能性更大[5-8]。 另一方面,起搏導線植入相關并發癥(如氣胸、上肢深靜脈血栓形成、三尖瓣反流、導線相關感染),以及導線移位或磨損等需要重置乃至拔除導線的情況總體發生率也不容忽視[9-10]。 對于既往發生過起搏導線或囊袋相關感染的患者來說,即使進行囊袋清創或起搏導線拔除,并重新植入有導線的起搏系統,其再次發生起搏器相關感染的風險也較一般人群顯著增高[6]。 此外,起搏器電極導線被血栓包裹時,還可能引發上腔靜脈閉塞,進而導致上腔靜脈阻塞綜合征[11]。

除了起搏器囊袋及導線相關并發癥外,傳統有導線起搏器植入后,要求患者植入側肢體在相對長的一段時間內限制運動。 這可能導致肌肉萎縮或肌肉關節僵硬,嚴重者還會出現植入側上肢關節活動異常,對患者生活質量帶來潛在影響[12-13]。 此外,對于左側上腔靜脈永存的患者來說,通過常規路徑植入傳統起搏器可能較難實現,因此增加了手術難度[14]。

2 無導線起搏器的誕生及演進

鑒于傳統起搏器存在的一些弊端,無導線起搏器(leadless pacemaker, LPM)應運而生。 由于LPM采用高度集成化設計,將傳統起搏器的脈沖發生器和電極導線合二為一,長度僅為數厘米,因此,實現了整個起搏器系統全部置入心腔內的目標[15-17]。然而,LPM 從誕生直至獲批應用于臨床的過程并非一帆風順。 早在1970 年,就有高瞻遠矚者意識到傳統起搏器的局限性,并嘗試經靜脈在實驗犬心腔內植入電極與脈沖發生器整合的起搏器,即LPM 的雛形[18]。 此后,陸續有學者進行過LPM 的研發和相關動物實驗研究[19],但距離將其應用于臨床仍相去甚遠。

真正限制LPM 研究進展的“卡脖子”問題主要有兩個:一是LPM 本身,二是LPM 遞送系統。 近年來,隨著生物醫學及工程學相關領域日新月異的發展,上述兩大難題得以攻克,推動了可用于人體的LPM 的誕生。 LPM 系統設計主要有兩種思路:一種是將脈沖發生器與起搏電極相分離,即皮下植入脈沖發生器及信號發射器,并于心腔內植入含有信號接收器的無導線電極(由于這種LPM 目前臨床應用有限,因此不在本文討論范疇);另一種是將脈沖發生器與電極導線結合為一體,并完整植入心腔(此為本文重點討論對象)。

作為當代LPM 的先驅產品,2012 年圣猶達(St.Jude)公司生產的Nanostim LPM[20],以及2013 年美敦力(Medtronic)公司開發的Micra 經皮起搏系統(TPS)的面世,使LPM 的臨床應用成為現實[16,21-23]。此外,由波士頓科學公司研發的mCRM 系統將皮下植入式除顫器(S-ICD)和Empower 模塊化起搏系統(MPS)相結合的設計,在滿足心臟起搏基本需求的同時,還能在室性心動過速發作時起到抗心動過速起搏(ATP)的作用[24],為LPM 的研發提供了新的思路。

圣猶達公司的LPM 產品Nanostim 于2013 年通過CE 認證,它長4.14 cm、寬0.59 cm,重約2 g,起搏模式為VVI/VVIR。 然而,該LPM 產品在植入人體后的隨訪中,被記錄到多例提前出現的電池耗竭或按鈕脫落等不良事件[25],因此已被強制退出市場。 隨后,圣猶達公司在Nanostim 的基礎上進一步改良升級后推出的Aveir 起搏器,不僅克服了Nanostim 原有的產品缺陷,更是突破性地在右心房和右心室各植入了一個LPM,二者通過無線通信實現了雙腔起搏功能,從而達到了房室同步性,拓寬了LPM 的應用領域[26-27]。 目前,Aveir 起搏器已通過美國食品藥品管理局(FDA)獲批海外上市,但尚未獲得我國國家藥品監督管理局審批的上市資格。值得一提的是,Aveir 起搏器的心臟固定方式為螺旋式,類似于主動電極,必要時可以通過移除系統取出。

另一款由美敦力公司研發的第一代LPM,即Micra VR 起搏器,長度僅為20 余毫米,重量僅2 g。由于它外觀小巧、身體輕盈,因此又被稱為“膠囊起搏器”。 此外,Micra VR 起搏器能夠兼容3.0 T 磁共振,即使在起搏依賴的情況下,電池預期壽命也可達12 年之久。 Micra VR 起搏器分別于2015、2016和2019 年在歐盟、美國和中國上市,其起搏模式同樣為VVI/VVIR,并且具有頻率應答和自動閾值管理等功能。 2020 年,第二代美敦力LPM,即Micra AV 也獲批上市。 與第一代相比,Micra AV 的優勢在于一方面降低了功耗,并增加了電池容量,從而使起搏器壽命得以延長;另一方面,通過算法升級,其加速度傳感器能夠分析心房的機械運動以及血流動力學改變,達到感知心房活動的目的,從而實現VDD 雙腔起搏模式。 因此,對于存在房室阻滯的心動過緩患者而言,Micra AV 可以改善其房室同步性[28-32]。 Micra 系列LPM 通過4 個鎳鈦諾(Nitinol)固定翼固定在心肌上,其原理類似于被動電極,因此,Micra 起搏器長期植入體內后,一般無法通過介入手段移除。 Micra AV 于2022 年獲批在國內上市,目前Micra 系列LPM 的全球累計植入量已超過10 萬例[17,33-34]。

3 LPM 相關的循證醫學證據

通過總結和比較LPM 相關的臨床數據與傳統單腔起搏的歷史臨床數據,發現既往臨床應用的兩種LPM 產品(Micra 和Nanostim)顯示出相似的并發癥,且主要與植入手術相關,包括心臟穿孔、器械脫位和股動脈血管穿刺部位并發癥。 與傳統的經靜脈單腔起搏器相比,既往研究中觀察到LPM 短期并發癥的發生率略高(4.1%vs.4.8%)。 LPM 的并發癥發生率受植入者學習曲線的影響。 LPM 的長期臨床終點數據尚未獲得,有待進行更大規模的臨床試驗(包括長期隨訪)驗證,并將其與傳統起搏系統直接進行隨機比較,以明確這些無導線起搏系統的臨床作用。

盡管目前LPM 僅限于右心室起搏,但隨著未來先進的多部件通信系統的研發,無導線起搏治療的潛在受益群體有望擴展到更大范圍[35]。 2015 年一項針對LPM 的早期探索性臨床研究發表,其預設的安全性目標是無意外嚴重不良器械事件發生率＞85%,預設的有效性目標為0.24 ms 脈沖寬度下3個月平均起搏奪獲閾值＜2 V;該研究共納入了140例來自11 個國家、23 個中心的患者,起搏指征為房室阻滯(66%)或竇房結功能障礙(29%)[22]。 研究中未發生非預期的嚴重不良器械事件,共發生30 起與LPM 器械系統或手術相關的不良事件,大多數是一過性心律失常或股靜脈入路并發癥。 接受3 個月隨訪的60 例患者中,平均起搏閾值(0.51 ±0.22) V,無閾值≥2 V 的情況發生,符合有效性終點;平均感知(16.1 ±5.2) mV,阻抗(650.7 ±130) Ω,因此該項評估初步證實了LPM 的安全性和有效性[22]。

2016 年發表的一項有關Micra VR 的單臂前瞻性臨床研究納入了725 例有單腔起搏器植入適應證的患者,其中有719 例(99.2%)成功植入Micra VR[36]。 主要安全性終點(即無器械相關或手術相關嚴重并發癥)發生率的Kaplan-Meier 估計值為96.0%(P＜0.001); 725 例患者中有25 例發生了嚴重并發癥。 達到主要療效終點,即6 個月時起搏奪獲閾值較低且穩定(脈沖寬度0.24 ms 時,起搏奪獲閾值≤2.0 V,較植入時增加≤1.5 V)的患者占98.3%(P＜0.001)。 研究者通過事后分析,對主要并發癥的發生率與6 項既往研究中的2 667 例經靜脈起搏器植入患者的對照隊列進行了比較,發現與對照組相比,經導管起搏器組患者的主要并發癥明顯減少(HR=0.49)[36]。 該隊列進一步隨訪至12 ～24 個月,結果顯示12 個月時無嚴重并發癥的發生率為96.0%(P＜0.000 1)。 植入后12 個月內,Micra患者(n=726)的嚴重并發癥風險比經靜脈起搏器患者低48%。 按不同年齡、性別和合并癥分組的亞組中,Micra VR 患者發生嚴重并發癥的風險均低于經靜脈起搏器患者。 此外,24 個月內Micra VR 表現出了出色的電池性能,預計電池壽命為12.1 年[37]。一項LPM 與傳統起搏器的真實世界研究結果提示,在納入的1 817 例患者中有1 801 例(99.1%)成功植入LPM,12 個月內嚴重并發癥發生率為2.7%,植入后12 個月LPM 植入患者的主要并發癥發生風險比經靜脈起搏器患者低63%[28]。 該研究中發生了3 例與手術相關的感染,但均不需要通過取出LPM進行干預,也沒有出現電池或遙測問題;在植入后的12 個月內,LPM 的起搏閾值較低且穩定[28]。 另一項研究比較了LPM 和傳統經靜脈VVI 起搏器植入的安全性和療效,結果表明,在15 408 例患者中,兩組校正后的急性并發癥發生率差異無統計學意義(7.7%vs.7.4%,P=0.49)[30]。 與植入經靜脈VVI 起搏器的患者相比,植入無導線VVI 起搏器的患者6 個月并發癥發生率較低。 此外,該研究中LPM 組患者合并終末腎臟病或其他嚴重慢性疾病的比例較高,由于這些情況本身就增加了起搏器植入后并發癥的風險,因此也更凸顯了LPM 在安全性上的優勢[30]。 EL-CHAMI 等[29]對上述研究隊列延長了隨訪時間,比較了無導線VVI 和經靜脈VVI 起搏器植入患者的2 年后再次介入治療、慢性并發癥和全因死亡率等,發現與經靜脈VVI 起搏器植入患者相比,無導線VVI 起搏器植入患者的再干預率和慢性并發癥發生率均顯著降低,而全因死亡率差異并無統計學意義。 還有一項薈萃分析評價了LPM的安全性和有效性,同樣證實了LPM 的并發癥發生風險較低,且植入后1 年內起搏參數良好[38]。CROSSLEY 等[39]利用美國醫療保險數據對LPM 植入者進行了長達3 年的隨訪,研究結果顯示,與傳統VVI 起搏器植入患者(n=10 212)相比,LPM(Micra VR)植入患者(n=6 219)的慢性并發癥發生率降低32%,再干預率降低41%,并且LPM 患者的感染率顯著降低,心力衰竭住院率略有下降。 該研究結果證實了此前報道的LPM 相關短期優勢持續存在,并能夠在中長期隨訪中繼續維持。 最近,BREEMAN等[40]在一項真實世界隊列研究中共納入179 例LPM 植入患者,評價LPM 的安全性和有效性,經5年隨訪,共發生41 例嚴重并發癥,5 年主要并發癥發生率4%,且患者的起搏奪獲閾值始終維持在較低水平。 該研究提示,LPM 的長期主要并發癥發生率較低,且起搏奪獲閾值穩定。

LPM 對于有起搏適應證的成人患者是一種安全、有效的選擇,也是兒科患者和先天性心臟病患者的替代治療方案之一,原因是這些患者不適合重復胸骨切開術、胸廓切開術或經靜脈系統起搏治療。 近期,SHAH 等[41]開展了一項有關Micra 在兒童中應用的真實世界研究,共納入了62 例成功植入LPM 的患兒,平均(15.0 ±4.1)歲,其中有20 例(32%)先天性心臟病患兒。 LPM 植入時,患兒平均體重(55 ±19)kg,包括8 例≤8 歲且體重≤30 kg 的患兒。 LPM 的植入路徑分別為經股靜脈(n=55,87%)和頸內靜脈(n=8,12.6%),平均隨訪(9.5 ±5.3)個月,共發生了10 例(16%)并發癥,包括1 例心臟穿孔或心包積液、1 例非閉塞性股靜脈血栓和1例因閾值升高而行LPM 更換。 患兒中無死亡或感染等嚴重并發癥,LPM 的閾值、R 波感知、起搏阻抗等參數均保持穩定。 該研究表明,通過經股靜脈和頸內靜脈入路植入LPM 的成功率較高,電氣參數穩定,嚴重并發癥罕見,但仍需長期的前瞻性研究來證實LPM 在這一特定人群中的安全性和有效性[41]。

雖然以Micra VR 為代表的LPM 可以解決傳統經靜脈起搏器治療中與導線及囊袋相關的并發癥,但目前LPM 僅能進行單腔心室起搏,無法實現房室順序起搏,不能保證房室同步性,在僅發生房室阻滯而心房電活動正常的患者中,其應用也受到限制。 近年發表的MARVEL 2 研究通過對Micra VR進行算法升級,使LPM 能夠提供心房跟蹤(VAT)的起搏模式[31]。 該起搏器具有自動增強的基于加速度傳感器的算法,可提供房室同步起搏。 該研究納入了來自12 個中心的40 例存在竇性心律和完全性房室阻滯的患者,通過對他們已經植入的Micra VR起搏器進行基于加速度傳感器的算法升級后,靜息下算法升級組的房室同步性≥70%的患者比例顯著高于未升級組(95%vs.0),房室同步起搏的平均百分比從26.8%提高至89.2%[31]。 在所有患者中,VDD 起搏期間未報告過感知誘導的心動過速暫停或發作。 該研究表明,在植入無導線心室起搏器的竇性心律和房室阻滯患者中,基于加速度傳感器的心房感知和自動增強算法顯著改善了房室同步性[31]。 具有房室同步算法的LPM(Micra AV)為具有VDD 起搏適應證的患者提供了新的器械治療選擇,然而目前關于其性能的證據僅限于幾項小規模的觀察性研究。近期發表的一項系統評價及薈萃分析研究納入了8項已發表的研究,共計464 例受試者,通過分析整合數據發現,Micra AV 植入患者的房室同步比例達78.9%(95%CI71.9% ～86.0%);經程控優化后,房室同步性顯著提高了11.3%[42]。

關于LPM 在保證房室同步性方面,Micra AV 提供了VDD 起搏模式的解決方案,但該方案對于竇房結功能異常(如竇性停搏或嚴重竇性心動過緩)患者作用有限。 因此,實現心房—心室順序起搏仍是LPM 的重要目標。 2018 年BEREUTER 等[43]提出了一種雙腔LPM 原型,即分別在右心室和右心房各植入一枚LPM,并通過高能效的體內無線通信,成功地實現了在體房室順序雙腔起搏的目標。 在此原型機的基礎上,研究人員后續采用大動物進行了相關臨床前研究,證明了雙腔LPM 可以通過無線通信實現穩定的房室順序起搏[44-45]。 近期公布的一項前瞻性、多中心、單臂臨床研究共納入了190 例有竇房結功能障礙的患者和100 例房室阻滯患者[26]。該研究評價了由雅培公司研發的雙腔LPM(Aveir DR)的安全性和有效性,主要安全性終點是有無植入器械相關并發癥;主要有效性終點是3 個月時的心房閾值和感知情況,次要有效性終點是患者3 個月時房室同步性≥70%。 該研究中有29 例患者共發生35 起器械或手術相關嚴重不良事件;90.3%的患者達到主要安全性終點,90.2%的患者達到了主要有效性終點,平均心房奪獲閾值(0.82 ±0.70) V,平均P 波感知(3.58 ±1.88) mV;97.3%的患者達到次要有效性終點。 該研究證實了雙腔LPM(Aveir DR)短期(3 個月)植入的安全性和有效性[26]。 隨著無線通信技術在2 個及以上LPM 間的應用成為現實,未來LPM 可能進一步滿足CRT 等臨床應用場景的需求。

4 LPM 在我國的臨床應用現狀

Micra 系列LPM 目前在我國大陸地區的累計植入量為9 000 例左右,目前已有超過600 家醫院開展了LPM 植入術,接受LPM 植入患者的年齡從11歲到100 歲不等,嚴重并發癥發生率為0.9%,目前尚無LPM 植入相關死亡病例的報道[46-47]。 2020 年梁靜等[48]發表了一項小樣本單中心臨床研究,旨在探討LPM 的實用性和安全性,結果顯示,LPM 的閾值、R 波感知和阻抗與基線相比,隨訪1 ～3 個月后無明顯變化;3 個月內未發生穿刺部位并發癥、心臟積液或穿孔、脫位或感染。 該研究提示LPM 植入術具有較高的植入成功率和良好的安全性,起搏閾值較低且穩定[48]。 多項臨床研究已經證實了LPM 與傳統VVI 起搏器相比,在安全性上優勢顯著。 近期,北京安貞醫院的研究團隊發表了一項研究,探討首次植入起搏器患者術后生活質量[49]。 該研究納入了112 例患者,其中LPM 植入50 例,傳統起搏器植入62 例;通過比較術后患者1、3 和12 個月的生活質量,發現LPM 植入患者生活質量評分更高,且更少發生手術相關的不適或不良情緒,術后活動受限情況也較少[49]。

以上研究結果表明,LPM 具有以下優勢:①避免了囊袋及導線相關并發癥,并發癥發生率顯著降低;②適用于無上腔靜脈路徑及反復起搏系統感染的患者;③不影響患者的肢體活動及美觀,治療體驗更佳。 然而,由于我國目前獲批上市的LPM 無心房起搏功能,且尚無具有左心室起搏功能的LPM 問世,因此現有的LPM 可能引起房室不同步以及左右心室收縮不同步。

鑒于LPM 在我國的臨床應用尚處于起步階段,而未來發展潛力巨大,2022 年中國醫師協會心律學專業委員會和中華醫學會心電生理和起搏分會相關領域專家聯合撰寫并發布了《無導線起搏器臨床應用中國專家共識(2022)》[47],以更好地指導LPM植入的臨床實踐。 根據專家共識,以下情況推薦植入LPM:①存在傳統起搏器植入路徑異常的患者;②反復起搏系統感染及感染性心內膜炎患者;③終末期腎病及血液透析患者;④其他臨床情況或合并疾病導致患者植入傳統起搏器特別困難,或是極易發生并發癥。 此外,以下情況應考慮LPM 植入:①起搏系統感染風險高的患者(包括但不限于長期使用激素或免疫抑制劑、反復全身性感染、高齡、多種嚴重合并癥、糖尿病、腎功能不全、重度消瘦、囊袋血腫風險高、嚴重皮膚疾病、認知功能下降等);②永久或持續性心房顫動,預期心室起搏比例低的患者;③間歇性二度及高度房室阻滯、竇性停搏或竇房阻滯、預期心室起搏比例低的患者。 以下情況可以考慮植入LPM:①二度及以上房室阻滯、預期心室起搏比例高(≥40%)的左心室射血分數(LVEF)正常患者;②存在竇房結功能障礙的高齡或活動量少的患者;③因個人偏好(職業、運動、美觀或其他原因)要求植入LPM 的患者。 存在下述情況者,不應選擇LPM:①持續性癥狀性心動過緩(DDDR);②需要高活動耐量的持續高度或三度房室阻滯(DDD);③預期心室起搏比例高(≥40%)且伴LVEF 降低者,或心力衰竭風險大(左心室增大或左束支阻滯等,CRT/希浦系統起搏);④收縮性心力衰竭(LVEF ＜35%),伴或不伴起搏適應證(ICD/CRT/希浦系統起搏);⑤三尖瓣金屬瓣置換術后、永久性下腔靜脈濾器植入術后,或下腔靜脈路徑異常;⑥傳統起搏器電池耗竭的患者(若無特殊原因,一般不考慮植入LPM);⑦心臟抑制型或混合型的血管迷走性暈厥患者(應選擇可提供高頻率起搏干預功能的DDD 雙腔起搏器)。 盡管該共識的發布對LPM 植入具有重要指導意義,但其中關于LPM 適應證的推薦仍然不可能涵蓋所有患者以及所有情況,因此,在LPM 和傳統起搏器之間進行選擇時,應綜合考慮患者的心律失常類型、基礎心臟疾病、心功能情況、心臟大小以及預期心室起搏比例等因素,個體化評估其風險獲益比,并關注起搏模式以外的獲益,經與患者及家屬充分溝通后,選擇合適的起搏器和起搏方式。

根據本中心植入Micra 系列LPM 積累的相關經驗,首先需排除嚴重結構性心臟病患者;其次,進一步從患者發生起搏依賴的可能性、心臟功能、是否有心房起搏需求、患者個人意愿及其經濟承受能力等方面進行綜合評估;最終決定是否為患者植入LPM。

5 小結與展望

LPM 是緩慢性心律失常患者的替代性起搏治療方案。 作為心臟起搏發展史上里程碑式的變革和進步,LPM 無論是從電子元器件的顛覆性創新到植入術式的根本性改變,還是從易化的術后管理(從根本上避免了囊袋及導線相關并發癥)到患者的術后感受(無明顯切口且術后無需限制活動)等,皆與傳統起搏療法迥異。 由于LPM 植入不再需要電極導線和發生器囊袋,因此可以有效避免傳統起搏系統諸多潛在的并發癥,如電極導線斷裂、導線相關感染或囊袋感染,而后者正是經靜脈起搏器植入術后最常見的并發癥。

我國LPM 的臨床應用目前尚處在初級階段,但植入量正迅速增大,因此,LPM 在我國未來發展前景良好。 鑒于LPM 的獨特優勢,我們不難預測其長期的安全性和有效性。 隨著時間的推移, 相信LPM會逐漸得到更廣泛的應用。 此外,近年來以希浦系統起搏為代表的生理性起搏技術方興未艾,未來基于LPM 實現左束支區域起搏或許是一個重要的研究方向。