1例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起皮膚軟組織感染患兒抗感染治療分析

楊 堃，李璐秀

中國人民解放軍聯勤保障部隊第九七〇醫院藥劑科，山東 煙臺 264000

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）是臨床常見致病菌，能產生多種毒素、酶及抗原蛋白，具有較強的致病力，能引起皮膚軟組織感染、血流感染及全身各臟器感染，難治性顯著增加，目前已成為院內和社區感染的主要病原菌之一［1］。與醫院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（HA-MRSA）相比，社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus，CA-MRSA）菌株PVL（Pantone Valentineleucocidin）毒力基因的攜帶率高于HA-MRSA［2］，PVL 是一種殺白細胞的外毒素，由噬菌體攜帶后與金黃色葡萄球菌染色體結合，可破壞人體白細胞及組織，在兒童和成人患者產生壞死性皮膚損害和壞死性肺炎等。本文通過介紹臨床藥師對1 例MRSA 引起的皮膚軟組織感染患兒抗感染治療效果不佳的原因進行分析總結，旨在促進臨床合理用藥，縮短患者住院時間，為臨床藥師參與兒童感染患者的抗菌治療提供參考。

1 病歷摘要

患兒，10 月齡，女，體重9 kg，因發熱2 d，偶有咳嗽，于2021 年1 月7 日入院。患兒2 d 前無明顯誘因出現發熱，最高體溫達39.7 ℃，偶有咳嗽，無畏寒、寒戰，服“退熱藥（具體不詳）”，體溫可以暫時下降，數小時后再次升高，體溫波動于37～40℃，無喘息，無皮疹，無嘔吐、腹瀉，無尿頻、尿急、排尿哭鬧，給予“替卡西林鈉克拉維酸鉀1 d”治療，仍反復發熱。

患兒既往史、過敏史、個人史均無特殊。入院查體：體溫（T）39.5℃，脈搏（P）120次/分，呼吸（R）26次/分，體重（WT）9 kg，血氧飽和度（SPO2）98%。神志清，精神可，無其他陽性體征。胸部X片示：雙肺紋理增粗，伴隨紋理走形可見多發小斑片狀影。實驗室檢查：白細胞計數（WBC）18.75×109/L，中性粒細胞百分比（N）82%，血小板（PLT）405×109/L，C-反應蛋白（CRP）287.83 mg/L。入院診斷為，（1）膿毒血癥；（2）支氣管肺炎。

2 主要治療經過

患兒入院后完善相關檢查。初始給予注射用鹽酸頭孢替安0.45 g ivgtt q8 h 抗感染治療。入院第3 d，體溫仍不穩定，體溫最高38.6℃，左下肢腫脹，分界明顯，皮溫略高，活動尚可。實驗室檢查：WBC 13.27×109/L、PLT 411 × 109/L、CRP 165.7 mg/L、血 清 淀 粉 樣 蛋 白A（SAA）＞320 mg/L、降鈣素原（PCT）0.68 ng/ml。左下肢超聲示：左側下肢皮下組織水腫樣改變。臨床藥師查房建議：患兒各項炎癥指標仍明顯高于正常值，且左下肢腫脹、發紅，皮溫略高，癥狀未減輕，皮膚軟組織感染可考慮革蘭氏陽性球菌感染的可能，并密切觀察病情、完善細菌培養等。臨床醫師未予調整治療方案。入院第5 d，血培養示MRSA，藥敏結果：對糖肽類（如萬古霉素）、噁唑烷酮類（如利奈唑胺）、喹諾酮類（如環丙沙星）、氨基糖苷類（如慶大霉素）、抗結核藥（利福平）以及四環素類敏感。對苯唑西林、克林霉素、青霉素耐藥。血常規WBC 12.75×109/L、N% 43.7%、PLT 711×109/L、CRP 29.0 mg/L、SAA 44.2 mg/L、PCT 0.13 ng/mL。臨床藥師查房建議：（1）入院前家長曾多次帶患兒去社區診所進行推拿，血培養示MRSA，考慮血培養結果可信程度較高。（2）結合藥敏結果，推薦選用對MRSA有強大抗菌活性的藥物，如萬古霉素或利奈唑胺，但還應結合抗菌藥物藥代動力學/藥效學及特殊人群藥代動力學特征選擇適宜的抗菌藥物。（3）考慮備選抗菌藥物的不良反應。萬古霉素具有耳、腎毒性，應定期監測腎功能。利奈唑胺可使血小板減少，應定期監測血小板。

臨床醫師根據病原菌的結果及指南推薦選擇萬古霉素0.18 g ivgtt q12 h進行治療。萬古霉素抗感染治療3 d，左下肢膝蓋腫脹較前緩解不明顯，小腿皮溫高。實驗室檢查：WBC 13.43×109/L、PLT 838×109/L、N 72.2%、CRP 12.1 mg/L、SAA 21.0 mg/L。第二次血培養再次檢出MRSA，藥敏結果同上。測得患兒萬古霉素第四劑給藥前30 min 血藥谷濃度為4.5 mg/L。影像學顯示病灶較前進展，體溫仍不穩定，在38.4～39.5 ℃之間波動，抗感染治療效果欠佳。臨床藥師查房建議：（1）停用萬古霉素，推薦改用利奈唑胺抗感染治療。由于該患者為10月齡嬰兒，血漿清除率和分布容積增大，血清藥物濃度和AUC降低，推薦的利奈唑胺給藥劑量為30 mg/kg/d，q8 h，即為利奈唑胺注射液0.09 g ivgtt q8 h；（2）使用期間注意監測血小板。臨床醫師接受建議。入院治療17 d 后，患兒體溫正常，未再出現咳嗽，左下肢腫脹基本緩解，皮溫基本正常，好轉出院。

3 討論

3.1 細菌藥敏性分析

根據中國人民解放軍聯勤保障部隊第九七〇醫院《2020 年醫院細菌檢出與耐藥分析》顯示，金黃色葡萄球菌總檢出率為13.86%（192/1385）。未發現對萬古霉素及利奈唑胺耐藥的金黃色葡萄球菌。皮膚軟組織感染以金黃色葡萄球菌為主，需要重視早期的病原學檢查，早期抗菌藥物的選擇需要根據患者臨床表現、病程以及當地細菌流行情況經驗性選擇用藥，待獲得細菌培養結果后，再根據藥敏結果選擇抗菌藥物。

3.2 抗感染藥物的選擇

患兒既往體健，近期無外傷史，此次發病病情進展快，左下肢膿腫、皮溫高、體溫不穩定，初期經過積極的抗感染治療后效果不佳，入院后兩次血培養均支持MRSA引起的感染。根據美國疾病控制與預防中心的鑒別標準：（1）入院后48 h內的送檢標本中檢測出MRSA；（2）在過去一年內無住院、外科手術、透析、入住家庭病房、使用護理設施等；（3）無持續性留置導管或經皮進入身體的醫療裝置。該患兒同時滿足上述條件，考慮為CA-MRSA 感染的可能。根據指南［3］推薦，MRSA引起的兒童復雜的皮膚軟組織感染（cSSTIs）可選擇利奈唑胺抗感染治療，該患兒10 月齡（＜12 歲）給予10 mg/kg，口服或靜脈滴注，q8 h。患兒在明確為MRSA 引起的皮膚軟組織感染，且用藥前未有骨髓抑制的情況下，選用利奈唑胺治療有足夠的依據。

3.3 萬古霉素抗感染的合理性評價

患兒使用萬古霉素抗感染治療3 d，左下肢膿腫、皮溫高等臨床癥狀未見明顯緩解，體溫仍不穩定，最高體溫達到39.5℃，第一次測得的萬古霉素谷濃度為4.5 mg/L（＜10mg/L）。臨床藥師分析，治療效果欠佳的原因包括：（1）萬古霉素為時間依賴性糖肽類抗菌藥物，半衰期約為6 h，萬古霉素血藥谷濃度應保持在10 mg/L以上，否則易誘發耐藥［4］。盡管成人的數據支持以上結論，但在不同年齡段的兒童中，萬古霉素給藥方案及達到目標濃度（谷濃度＞10 mg/L）的數據是有限的［5］。最新指南推薦為兒童或新生兒的目標穩態谷濃度維持在5～15 mg/L［6］，但該患兒萬古霉素谷濃度仍低于目標值。嬰幼兒的萬古霉素治療方案一般為經驗制訂，未達標者臨床療效較差，經驗性多次調整萬古霉素給藥劑量反而會顯著延長治療時間［7］。并且，在實際臨床中，嬰幼兒應用萬古霉素的血藥谷濃度也是很難達到目標谷濃度的。導致兒童萬古霉素血藥谷濃度不達標的可能原因：萬古霉素為親水性抗菌藥物，不易通過脂質細胞膜，主要分布于血液與體液中，其表觀分布容積偏大。嬰幼兒與成人相比，有較高的細胞外液量，藥物在組織內及血漿的濃度偏低［8-9］。（2）萬古霉素對該患兒的MRSA感染治療的效果欠佳，考慮與感染部位治療藥物選擇不適宜有關［10-11］。抗菌藥物的療效由抗菌藥物在感染部位的濃度決定［12］，萬古霉素主要分布在血液與體液中，更適合血流感染。相比于萬古霉素，利奈唑胺屬于親脂性抗菌藥物，主要分布于脂肪組織，一般用于顱內、肺部和皮膚軟組織感染。研究結果提示［13-14］，利奈唑胺在治療革蘭陽性球菌皮膚軟組織感染中，無論是臨床治愈率還是MRSA清除率，均優于萬古霉素。因此，以上兩方面可能是造成患兒應用萬古霉素抗感染治療失敗的原因。

3.4 利奈唑胺抗感染的合理性評價

利奈唑胺為噁唑烷酮類抗菌藥物，對包括MRSA在內的革蘭陽性菌有強大的抗菌活性，能夠很好地清除病菌［12］。相較于萬古霉素，利奈唑胺有如下優勢：（1）利奈唑胺腎毒性小，腎功能不全發生率明顯低于萬古霉素［14］。（2）血漿或血清中＞50%的利奈唑胺可以穿透到感染組織，組織穿透能力強［15］。

應用利奈唑胺治療時，發生血小板減少的危險因素包括高齡、長時間用藥（10～14 d）及腎功能不全［16］。該患兒入院查體血小板較高，用藥療程未超過10 d，使用時嚴格地進行血小板的監測，患兒并未發生血小板減少現象。

4 小結

縱觀整個治療過程，對于CA-MRSA 復雜的皮膚軟組織感染患兒的抗感染治療，首先在抗菌藥物品種選擇上要覆蓋可能致病菌，且該品種的不良反應盡可能較少；其次，組織分布是影響抗菌藥物臨床療效的一個因素，針對不同感染部位選擇適宜的治療藥物。臨床藥師通過多次參與臨床會診，充分利用所掌握的藥學知識，與臨床醫生及護士共同為MRSA患者制定個體化給藥方案，進而更加充分認識到CA-MRSA 時代兒童復雜的皮膚軟組織感染治療原則及臨床思維。