基于“虛、瘀、毒”理論探討結直腸炎-癌轉化機制

王方園，楊玉瑩，王 棟，時浩洋，趙 爽，孟靜巖

（天津中醫藥大學，天津 301617）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是嚴重威脅人類健康的疾病之一，我國結直腸癌發病率和病死率位居世界前列，結直腸癌防控形勢十分嚴峻[1]。深入了解結直腸癌發生發展的演變過程及影響因素，阻斷其發展進程，做到早預防、早診斷和早治療，是所有惡性腫瘤研究領域亟待解決的問題。

慢性炎癥已列為腫瘤發生、發展的主要特征，“炎-癌轉化”已成為腫瘤學研究的新方向。大量臨床和流行病學研究表明，我國高發的消化道癌癥與炎癥密切相關，其中炎癥性腸病（inf lammatory bowel disease，IBD）對結直腸癌發病起著重要的推波助瀾作用[2]。中醫藥在改善炎癥性腸病及結直腸癌的臨床癥狀及實驗室指標上效果顯著。結直腸“炎-癌轉化”在中醫基礎理論方面尚未得到廣泛的研究及共識，故本文聚焦于研究該病的中醫內在發病機制，從“虛、瘀、毒”角度探討結直腸炎-癌轉化的發展演變過程，深入了解炎-癌轉化機制，為預防及延緩結直腸癌的發生提供新的思路。

1 現代醫學對結直腸炎癌轉化的認識

現代醫學指出，炎癥是機體對損傷因子所發生的防御反應[3]。根據炎癥能否從抗感染及組織損傷模式轉變成為平衡穩定的狀態，分為“可控性炎癥”和“非可控性炎癥”[4-5]。當損傷因素如感染或組織損傷消除，引起炎癥的條件消失后，炎癥反應隨即終結，轉變成一種相對的平衡狀態，炎性細胞能夠通過復雜機制阻遏細胞惡性轉化，這種炎癥被稱為“可控性炎癥”[6]。但是，在某些不確定因素的長期刺激下，靶組織長期處于變態反應中，炎癥無法從抗感染、組織損傷模式轉變成為平衡穩定的狀態，炎癥反應持續進行并促進癌癥的發生發展，這種炎癥稱為“非可控性炎癥”[7]。非可控性炎癥存在于多種惡性疾病的早期病變過程中，其所釋放的炎性介質為細胞基因突變提供條件，營造了有益于腫瘤發生發展的炎性微環境，炎性介質相互作用破壞正常細胞所處環境，促使炎性反應持續進行，從而誘導細胞異常增殖乃至細胞基因突變，最終導致細胞癌變的發生，此即炎-癌轉化的過程[8-9]。長期慢性炎癥刺激導致的炎-癌轉化是癌癥發生的重要機制之一。

結直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤。炎癥性腸病與結直腸癌發病關系密切，結直腸炎-癌轉化多涉及結直腸炎癥—炎性增生性息肉—結直腸癌3 個階段，是炎癥性腸病長期持續向癌癥演進的動態過程[10]。潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）、克羅恩病（crohn disease，CD）等慢性炎性腸病均具有發生癌前病變的較高風險，是結直腸癌發病的一個重要原因[11-12]，關于IBD-CRC 的炎-癌轉化演變過程的機制是目前的研究熱點。慢性炎癥可遷延進展為結直腸癌，即結直腸炎相關性癌癥（colitis associated cancer，CAC），其中炎癥性腸病伴異型增生是結直腸癌變過程的重要表現[13]。在IBD-CRC 發病機制研究方面，腫瘤炎性微環境在癌變中起到核心作用，在炎性微環境的長期刺激和驅動下，正常黏膜發生炎癥反應，在不可控性炎癥作用下以息肉狀生長，進而生成腫瘤[14]。

2 中醫對結直腸炎癌轉化的認識

中醫古籍中無結直腸炎及結直腸癌相關病名的明確記載，后世醫家根據其發病癥狀和體征，將其歸結為中醫的“腸澼”“臟毒”“腸覃”“腸風”“鎖肛痔”“積聚”等范疇中，臨床表現以腹痛、腹脹、糞便臭穢，便血或便膿血、里急后重，肛門腫痛出血等為主[15-16]。《素問·太陰陽明論》說：“飲食不節，起居不時者，陰受之，……，陰受之則入五臟……入五臟則瞋滿閉塞，下為飧泄，久為腸澼。”唐容川在《血證論》卷4 里說：“肛門腫硬，疼痛流血，與痔漏相似，臟毒也。”《靈樞·水脹》云：“腸蕈如何?岐伯曰：寒氣客于腸外，與衛氣相持，氣不得榮，固有所系，癖而內著，惡氣乃生，息肉乃成。”《濟生方·下痢》提到：“大便下血，腸風者血清而色鮮，臟毒者濁而色黯。”《外科大成·論痔漏》稱：“鎖肛痔，肛門內外如節鎖緊，形如海蜇，里急后重，便糞細而帶扁，時流臭水，此無治法。”《濟生方·積聚》說 ：“蓋日用飲食，稍或過多，停滯難化……克化失宜，久之必成積聚、癥瘕矣。”上述古籍具體說明了結直腸炎及癌的病因及臨床表現，該病始于脾胃虧虛，或因飲食不節，使脾氣受損，脾胃升降功能失調，中焦阻滯不通，脾失健運，氣血津液不得輸布而停聚，水濕凝聚成痰，血行不暢致瘀，痰瘀互結，形成腫塊；或因情志郁結，氣機不暢，血行受阻，瘀血內生，毒熱內蘊，痹阻大腸，日久邪毒積聚而成瘤塊；或因外邪侵襲，衛氣與之抗衡，正不敵邪，衛氣受損，營衛失和，腸道失養，外邪搏結腸道，日久生痰、生瘀，痰瘀互結，瘤自內生。

中醫學的疾病傳變思想分為“傳”和“變”，一般認為“傳”指疾病遵循一定的趨勢而發展，“變”指疾病在某些特殊條件下發生性質的改變[17]。結直腸炎-癌轉化是量變到質變的過程，伴隨著人體正虛邪實、臟腑氣血陰陽動態演化的過程。綜上，結直腸炎-癌轉化以正虛為本，瘀毒互結為標，虛、瘀、毒共同作用促進結直腸炎-癌轉化的發生發展。

3 結直腸炎癌轉化的病機演變

3.1 正氣不足是結直腸炎-癌轉化的內在因素 《難經·八難》曰：“氣者，人之根本也。”而《素問·評熱病論》提到：“邪之所湊，其氣必虛。”《醫宗必讀·積聚》提到：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。”正氣指抗病能力，包括氣血津液等有形物質和臟腑經絡功能等在內的機體功能狀態。邪氣指一切致病因素。中醫既強調邪氣的作用，更重視正氣對發病的影響。結直腸炎-癌轉化雖病在腸，但與脾胃關系密切，正氣虧虛應多是脾胃之氣的虧虛，脾胃虛弱貫穿結直腸炎癌轉化的全過程[18]。正如《脾胃論·脾胃虛實傳變論》中指出：“天地之邪氣，感則害人五臟六腑，及形氣俱虛，乃受外邪，不因虛邪，賊邪不能獨傷人，諸病從脾胃而生。”

脾為后天之本、氣血生化之源，本病多因飲食、情志、外邪等因素損傷脾氣，脾不納運，水谷精微無法滋養機體，加之其他物理、生化因素侵害機體，如工業污染、病毒等[19-20]，導致機體正氣虧虛，不足以抵御邪氣侵襲，無力驅邪外出，邪氣久留阻滯臟腑經絡，臟腑氣血輸布障礙，最終導致氣滯血瘀、瘀毒互結，日久成積，發為腫瘤。另一方面，正氣不足無力阻擋癌毒蔓延，隨著癌毒肆虐破壞腸道組織，擾亂腸道組織機能，繼而出現腹痛、腹瀉、便血等癥狀，人體正氣被進一步損耗，致使正氣衰弱，邪氣獨盛，加快炎癌轉化進程。

3.2 瘀血傷絡是結直腸炎癌轉化的條件 結直腸炎及結直腸癌患者多有腹痛拒按、舌質紫暗或有瘀斑、脈澀等臨床表現，說明瘀血與結直腸炎-癌轉化關系密切，正如《溫疫論·主客交》 篇中記載：“正氣衰微，不能托出，表邪留而不去，因與血脈合而為一，結為痼疾也……夫痼疾者，所謂客邪膠固于血脈，主客交渾，最難得解，且愈久益痼。”《靈樞·百病始生》提到：“腸胃之絡傷，則血溢于腸外，腸外有寒，汁沫與血相摶，則并合凝聚不得散，而積成矣。”提示正虛邪戀，虛實夾雜，結直腸腸絡受損，血溢腸外，與外邪搏結，凝結成瘀，導致炎癥反復發作，纏綿難愈。慢性炎癥持久存在，局部氣血運行不暢，瘀血在腸外凝聚日久加重腸道損傷，逐漸形成腫瘤，為結直腸炎癌轉化的發生提供條件。

《素問·調經論》云：“血氣不和，百病乃變化而生。”脾胃虛弱，正氣虧損，無力推動氣血運行，加之癌毒內聚，阻隔經絡氣血，氣滯血阻；或因七情內傷，導致憂思氣結，經絡阻滯不通，瘀血與水液凝結，停滯不前，形成積塊，進一步加重氣滯血瘀，腸絡瘀阻，如《臨證指南醫案·胃脘痛》所說“凡氣既久阻，血亦應病，循行之脈絡自痹”。瘀阻日久，進一步影響氣血運行，形成瘀毒[21]。瘀毒在腸絡損傷處停留，與痰濕、癌毒相互搏結，更加猛烈地浸潤或破壞腸道，加大腸道癌變風險。

3.3 內生癌毒是結直腸炎癌轉化的關鍵 在結直腸炎-癌轉化發生發展過程中，因氣滯血瘀，腸腑濕熱毒邪久留，毒熱內蘊，致使癌毒內生[22]。癌毒既是炎-癌轉化的病理產物，也是炎-癌轉化發生的致病因素，在結直腸炎-癌轉化過程中發揮關鍵作用。一般認為癌毒深伏，為病纏綿，如《仁齋直指附遺方論》指出：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆粒累垂，毒根深藏。”因癌毒具有隱匿深藏、淫溢流竄、擴散轉移的特性。另一方面，癌毒與瘀血相伴而行，相互滋生。如王清任在《醫林改錯》中提到：“蘊毒在內，燒煉其血，血受煉燒，其血必凝。”《圣濟總錄》也說到：“毒熱內壅，則變生為瘀血。”說明了癌毒與瘀血的密切關系。癌毒與瘀血均為實邪，交織共存，又因患者脾胃虛弱，正氣不足，無力抗邪，使毒力更為猛烈。瘀毒搏結，壅滯腸間，使腸絡反復受損，損傷腸道機能，腸道黏膜上皮出現異型增生，形成癌前病變，因此可以認為內生癌毒是結直腸炎癌轉化的關鍵。

4 “虛、瘀、毒”與結直腸炎癌轉化的相關性分析

4.1 “虛”與衰退的免疫系統 此處的正氣虧虛主要指脾氣虧虛。張仲景在《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證治第一》中提出：“四季脾旺不受邪，即勿補之。”這充分表明了脾氣充足對機體抵御外邪的入侵起到了關鍵的作用。脾主運化功能失常，人體營養物質的吸收乏源，能量代謝減緩，不能為機體免疫系統的正常運行提供能量保障，以致免疫系統不能發揮正常防御功能[23]。現代醫學中的免疫系統是自身的防御機能，免疫系統的正常功能與中醫學所說的正氣作用相近。免疫功能正常可辨別并清除體內的異常細胞，如腫瘤細胞、死亡細胞及衰老細胞等，防止正常細胞發生病變；可識別判斷體內出現的外來物，如病毒、細菌等，并進行消毒，是對外界不良因素的抵抗；可通過對自身免疫系統的環境進行自我調節，清除損傷和死亡的細胞，維持免疫系統穩定，達到維持身體健康的目的[24]。

正氣存內，邪不可干，正氣充足能夠抵御病邪，即免疫功能正常，人體能夠主動調整腸道機能，使臟腑氣血平和，陰陽平衡，則不易向結直腸癌進展。正氣不足，邪氣踞之，正氣虧虛則免疫監視和免疫清除能力不足，邪氣盤踞，致病因素刺激機體產生免疫反應，破壞免疫平衡，免疫功能下降或紊亂，腸道免疫穩態無法維持，人體無法從陰陽、正邪的偏盛偏衰中恢復，則會推動慢性結直腸炎-癌轉化進程[25]。

4.2 “瘀”與高凝狀態 結直腸炎-癌轉化是炎癥性腸病長期持續，腸上皮異型增生趨于癌變的進展過程，其中以腹痛、腹瀉及黏液膿血便較為突出。慢性炎癥持續存在，導致氣機郁滯，津液運行不利，郁結為痰，血滯為瘀，變生他邪，痰瘀毒互結，損傷腸道脈絡，郁而化熱，熱盛肉腐則潰而成瘍，腸黏膜上皮潰瘍糜爛，導致腸道穩態難以維持，痰瘀毒邪積聚腸內，炎癥遷延反復，腸黏膜上皮形成“炎癥損傷-修復”的惡性循環，久之乃生腫瘤[26]。綜合中醫對結直腸炎-癌轉化“瘀”的形成過程及病理變化的認識，發現“瘀”與現代醫學中惡性腫瘤的高凝狀態具有一定的相關性。

結直腸癌患者常伴有劇痛、腫塊、肌膚甲錯、面色黧黑、舌質暗或有瘀斑及瘀點、脈細澀等臨床表現，屬于中醫“血瘀證”的范疇。惡性腫瘤的首發跡象可能是凝血功能紊亂，腫瘤組織壓迫鄰近血管而影響靜脈血流，誘導炎性細胞因子的產生而導致高凝狀態[27]。在結直腸炎-癌轉化過程中，長期的炎癥微環境激活相關通路提高了機體的促凝血特性，使早期結直腸癌局限于黏膜層和黏膜下層，伴或不伴有淋巴結轉移。亢進的凝血系統以及損傷的血管內皮、凝血酶、凝血標志物、血細胞等相互作用，通過高表達促凝血蛋白，降解細胞外機制，提高細胞表面凝血活性，最終導致機體凝血功能異常，如惡性腫瘤患者均存在靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發生的風險[28-29]。炎癌轉化過程中的高凝狀態與結直腸癌的進展密切相關，為腫瘤細胞提供黏附和轉移載體，同時協助其逃脫機體正常的免疫監視。凝血和纖溶系統的激活促進了結直腸由炎向癌的轉化進程。另外，凝血系統的異常激活還與結直腸新生血管形成之間存在多種相互作用，腫瘤新生血管形成也與“血瘀證”具有一定的相關性，是結直腸炎癌轉化的關鍵步驟，為腫瘤細胞轉移提供途徑[30]。

4.3 “毒”與腸道菌群紊亂 腸道菌群紊亂和結直腸炎-癌的發病有關[31-32]。宿主與腸道菌群通過相互作用維持腸道穩態，抵御感染和自體免疫疾病的患病風險，還能調控機體對癌癥治療藥物的反應[33]。若腸道穩態失衡，紊亂的腸道菌群通過內毒素血癥、膽堿、膽汁酸代謝等途徑影響人體，降低機體免疫應答能力，誘發疾病或參與疾病過程[34-35]。這與中醫學中的“毒”邪具有一定的相關性。

腸道菌群失調致病常先累及腸道。炎癥性腸病IBD 是一類多種病因引起的腸道慢性及復發性炎癥，其病因及發病機制尚未完全清楚，有研究認為腸道菌群可能參與IBD 的復雜發病機制[36]。與健康人群相比，腸道菌群的種類及豐度均有明顯的差異。如IBD患者腸道中擬桿菌、厚壁菌和雙歧桿菌等減少，而變形菌、大腸埃希菌和放線菌等增加[37]；且腸道菌群失調影響IBD 的易感基因，促進IBD 的發病及發展，腸道菌群的代謝產物如短鏈脂肪酸、氨基酸代謝產物等可刺激腸黏膜上皮細胞，使上皮屏障的完整性遭到破壞，影響腸道菌群平衡，從而引起自體免疫反應誘發IBD[38]。腸道菌群改變造成黏膜免疫反應異常，無法對癌變的腸道上皮細胞進行及時清除，失調的腸道菌群代謝產物參與癌變細胞的代謝重編程進程，促進結直腸癌發生。

除紊亂的腸道菌群外，輻射、工業污染、廢氣等外部因素也在炎癌轉化進程中起著很重要的作用，屬于中醫“毒”邪范疇。

5 結直腸炎癌轉化的中醫治療

研究表明，健脾益氣類中藥如黨參、黃芪、白術、山藥、女貞子等對免疫功能有顯著的促進作用，可提高單核吞噬細胞系統功能，促進免疫因子的生成，提高體液免疫、細胞免疫等[39-42]；活血類中藥如當歸、丹參、赤芍、川芎等可以疏通腸絡，改善血液流變和微循環，降低血液中促凝因子及炎癥因子的表達水平，改善患者血液高凝狀態，抑制腸道組織異常增生[43-45]；清熱解毒類中藥如白花蛇舌草、黃芩、黃連、半枝蓮等可以發揮攻逐散結、驅除癌毒之力，抑制炎癌轉化，防治癌變[46-47]。結直腸炎癌轉化過程中，患者常常出現氣虛、血瘀、癌毒三種病理狀態并存，共同致病，單純使用益氣、活血、解毒類中藥治療恐難以奏效，治療上需根據患者具體情況，三者兼顧，辨證治療。課題組孟靜巖教授根據多年臨床經驗，以益氣、活血、解毒為治療原則，創方芪貞湯。芪貞湯由“扶正益氣”的黃芪、黨參和女貞子，“活血化瘀”的丹參和赤芍，以及“清熱解毒”的白花蛇舌草、虎杖和絞股藍組成，用以抑制結腸炎相關癌癥的發生和發展，取得了良好的臨床療效，并通過體內實驗和體外實驗共同驗證了芪貞湯抑制結直腸炎-癌轉化的具體機制[48-51]。

6 小結

炎-癌轉化是癌癥發展進程中的關鍵環節，目前現代醫學對炎-癌轉化的具體機制尚不明確，是近些年來腫瘤領域的研究熱點之一。結直腸炎-癌轉化的過程是在長期慢性炎癥浸潤的基礎上發展而來，與炎癥微環境、人體免疫系統、血管微環境、腸道菌群等關系密切，并與中醫學中的“虛、瘀、毒”息息相關。把握結直腸炎-癌轉化中醫病機演變過程，發揮中醫“未病先防、既病防變”的優勢，將“虛、瘀、毒”理論運用至結直腸炎-癌轉化的認識上，以“扶正、活血、解毒”為治療原則，扶正補虛，提高機體抗邪能力，在炎癥期切斷炎-癌轉化進程，為中醫藥防治該病動態演變提供了新思路。