化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移對(duì)比劑的分類及其價(jià)值

胡飛翔 綜述 彭衛(wèi)軍， 童彤 審校

常規(guī)磁共振掃描對(duì)于顯示病灶與正常組織的對(duì)比度差異仍存在不足，此時(shí)則需要額外引入對(duì)比劑來增加對(duì)比度從而突出病灶顯示。臨床上常見的順磁性T1成像對(duì)比劑主要包括釓基絡(luò)合物(如Gd-DTPA和Gd-DOTA)及錳福地匹三鈉[manganese(II) dipyridoxyl diphosphate,Mn-DPDP]等，該類對(duì)比劑可以明顯縮短氫質(zhì)子在外加磁場下的縱向弛豫時(shí)間，使得T1信號(hào)增強(qiáng)，呈高亮信號(hào)，從而提高病變檢出的靈敏度，但其特異性并不高，并且窗口期較短，往往需要高劑量注射，具有循環(huán)時(shí)間短、分布不明確及價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。受檢部位的血流量大小對(duì)該類離子型對(duì)比劑的分布影響明顯，腫瘤由于新生血管網(wǎng)豐富伴血管畸變明顯，使得對(duì)比劑形成聚集分布趨勢，從而達(dá)到信號(hào)增強(qiáng)的目的。但是這種信號(hào)增強(qiáng)效果不僅出現(xiàn)在腫瘤部位，由炎癥或外傷所導(dǎo)致的充血水腫部位也會(huì)出現(xiàn)對(duì)比劑聚集現(xiàn)象，表現(xiàn)為異常強(qiáng)化的高信號(hào)，增加了腫瘤性病變的鑒別難度[1]。此外，鐵磁性和超順磁性物質(zhì)類的T2對(duì)比劑其理論基礎(chǔ)是降低成像信號(hào)從而改變對(duì)比差異，可以表現(xiàn)為影像圖像上成像部位的亮度減低，引起分辨率和對(duì)比度降低，不利于準(zhǔn)確識(shí)別病灶區(qū)域的范圍及微小病灶，從而增加診斷難度，造成不必要的漏診與誤診。

使用對(duì)比劑時(shí)，往往希望可以在盡可能低的濃度下獲得較高的增強(qiáng)圖像質(zhì)量，從而避免引起生理環(huán)境紊亂并將毒性降至最低。但MRI檢查通常需要高濃度的對(duì)比劑來提高對(duì)比度，更糟糕的是，大多數(shù)用于增強(qiáng)弛豫的(超)順磁性金屬在不螯合或無涂覆時(shí)都是具有毒性的，極大地限制了其應(yīng)用。因此，CEST方法作為一種新型成像技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，并逐步向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化，這種技術(shù)為腫瘤代謝和酸中毒的體內(nèi)成像提供了較高的空間分辨率和靈敏度。檢測身體組織中除水以外的分子同樣具有重要意義，其能夠探索與體內(nèi)生理功能和病理狀況相關(guān)的化合物和代謝物。CEST成像具有為腫瘤組織診斷和評(píng)估治療反應(yīng)提供分子可視化信息的潛能[2,3]。本文系統(tǒng)性回顧了目前常見的CEST對(duì)比劑類型，并闡述其理論機(jī)制，以期為今后新型對(duì)比劑的開發(fā)提供理論依據(jù)。

CEST對(duì)比劑的成像機(jī)制

CEST成像綜合了磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)和MRI的優(yōu)點(diǎn)，其中能夠影響到MRS的化學(xué)交換主要包括兩種方式,即分子內(nèi)交換(如核酸的螺旋-螺旋躍遷或蛋白質(zhì)的折疊/展開過程)和分子間交換(如質(zhì)子化/去質(zhì)子化過程或小分子和大分子的結(jié)合);其中分子間交換與CEST對(duì)比劑息息相關(guān)，因?yàn)槠浒ㄈ苜|(zhì)分子(外源性或內(nèi)源性可交換質(zhì)子)與主體溶劑(體內(nèi)自由水質(zhì)子)間的化學(xué)交換，從而影響圖像信號(hào)源并相互作用，提高圖像對(duì)比度。考慮到MRI在臨床上主要是一種水成像技術(shù)，對(duì)于CEST成像，我們主要關(guān)注溶質(zhì)與水質(zhì)子間的交換。

盡管CEST是fMRI一個(gè)相對(duì)較新的研究領(lǐng)域，但它的起源可以追溯到早期MRS，其對(duì)特定的可交換質(zhì)子池進(jìn)行成像的過程是分子成像的理論基礎(chǔ)，并且具有諸多優(yōu)點(diǎn)。首先，由于在飽和脈沖期間發(fā)生多次質(zhì)子交換，來自一小部分溶質(zhì)質(zhì)子(μM～mM)的信號(hào)被放大并轉(zhuǎn)移到更大的水信號(hào)上(純水約110 M)，從而可以極大地提高檢測靈敏度。其次，使用頻率選擇性飽和脈沖來照射溶質(zhì)質(zhì)子可隨意“打開或關(guān)閉”對(duì)比增強(qiáng)模式，并通過它們相對(duì)于水的化學(xué)位移來識(shí)別這些質(zhì)子。CEST成像同時(shí)結(jié)合了MRS和MRI的優(yōu)點(diǎn)，用于間接檢測代謝物、血管灌注和酶活性等分子功能，并為定量腫瘤微環(huán)境pHe變化提供了理論依據(jù)。CEST允許檢測具有與水進(jìn)行化學(xué)交換可移動(dòng)質(zhì)子的分子，以特定偏移量施加射頻(RF)脈沖，對(duì)應(yīng)于移動(dòng)質(zhì)子的吸收峰，使移動(dòng)質(zhì)子的磁化無效，從而變得“飽和”。飽和質(zhì)子與水分子的交換導(dǎo)致磁化強(qiáng)度降低，因此水信號(hào)降低，產(chǎn)生可被MRI檢測到的(負(fù))對(duì)比增強(qiáng)。 因此，由于可交換的移動(dòng)質(zhì)子的存在，許多內(nèi)源性(蛋白質(zhì)、肽、糖)或外源性分子可以通過CEST進(jìn)行成像[4-7]。CEST成像實(shí)際上克服了MRS的一些濃度限制，通過連續(xù)的再循環(huán)過程和飽和交換的方式極大地提高了檢測靈敏度。

CEST對(duì)比劑的分類

常規(guī)磁共振對(duì)比增強(qiáng)需引入外源性對(duì)比劑來產(chǎn)生縮短馳豫時(shí)間的效應(yīng)，從而引起圖像明暗改變，需要進(jìn)行注射前后掃描，不僅增加了檢查時(shí)間和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且難以避免對(duì)比劑所產(chǎn)生的副作用。新型的利用化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移機(jī)制產(chǎn)生的對(duì)比劑依賴于選擇性射頻脈沖來“打開”增強(qiáng)效應(yīng)，而在非共振頻率下的射頻脈沖不會(huì)引起對(duì)比度變化[8]。目前，CEST對(duì)比劑主要分為以下幾大類：①具有可交換-NH2/-OH基團(tuán)的抗磁性Dia-CEST對(duì)比劑；②螯合有順磁性金屬的Para-CEST對(duì)比劑；③脂質(zhì)體包裹的順磁性金屬和可交換水的Lipo-CEST對(duì)比劑；④基于19F核的離子Ion-CEST對(duì)比劑；⑤以超極化氣體Xe作為分子探針的Hyper-CEST對(duì)比劑[9-13]。

Dia-CEST

抗磁性Dia-CEST對(duì)比劑通常是不含金屬離子的天然分子物質(zhì)，其信號(hào)強(qiáng)度取決于不穩(wěn)定質(zhì)子的數(shù)量和類型。首批CEST對(duì)比劑是含有可交換的-NH和-OH質(zhì)子的抗磁性Dia-CEST對(duì)比劑，由Ward等[14]于2000年首次報(bào)道，Dia-CEST對(duì)比劑相較于其他類型的對(duì)比劑具有顯著優(yōu)勢是因?yàn)槠浔緦儆趦?nèi)源性對(duì)比劑，在生物體內(nèi)廣泛存在，并可通過生物體內(nèi)的多肽、多糖及蛋白質(zhì)中獲取，因此可應(yīng)用于活體研究，并且對(duì)生物體完全無害及無毒副作用。糖的許多-OH質(zhì)子在水中的低場共振頻率約1 ppm，肌酸和精氨酸的-NH2質(zhì)子共振頻率約2 ppm，肽的酰胺質(zhì)子共振頻率約3.5 ppm[15]。Ward等[16]首次提出Dia-CEST對(duì)比劑當(dāng)超過一種可交換質(zhì)子位點(diǎn)時(shí)，可通過“比率方式”來定量pH變化，這種測量方式可有效避免對(duì)比劑濃度對(duì)成像對(duì)比增強(qiáng)的影響。目前，常用于CEST效應(yīng)的移動(dòng)質(zhì)子是羥基 (-OH)、酰胺 (-NH) 和胺 (-NH2) 基團(tuán)中的氫質(zhì)子，它們存在于內(nèi)源性分子或?qū)ｉT設(shè)計(jì)的添加到組織中的外源性化合物。許多天然代謝物、大分子和人工合成的不含金屬離子化合物等，都具有可交換的質(zhì)子，使得它們可被用作生物相容性和可生物降解的CEST對(duì)比劑。

Para-CEST

順磁性化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(Para-CEST)對(duì)比劑是基于偽接觸位移(Pseudo contact shifts,PCS)原理，順磁性金屬離子可以與配位的水質(zhì)子或螯合物中可交換質(zhì)子發(fā)生偽接觸作用實(shí)現(xiàn)化學(xué)位移，利用后者與水質(zhì)子間發(fā)生化學(xué)交換的方法，實(shí)現(xiàn)CEST成像[17]。許多過渡金屬離子都具有磁性，在特定飽和頻率脈沖下可實(shí)現(xiàn)較大的偏移，從而有利于和自由水所在的頻率顯著區(qū)分開來，Para-CEST對(duì)比劑主要是由順磁性金屬離子復(fù)合物組成，如FeII、CoII、NdIII、PrIII、EuIII、TbIII、DyIII、TmIII和YbIII等[10,18]；而鑭系元素可以在50 ppm處產(chǎn)生明顯的化學(xué)位移，此時(shí)的交換速率要小于其化學(xué)位移，從而可以獲得明顯信號(hào)放大作用，這些特性適用于作為Para-CEST對(duì)比劑使用[19]。Bond等[20]發(fā)現(xiàn)CoII可用于Para-CEST對(duì)比劑來響應(yīng)pH值的變化，[Co(1,8-CCRM)]2+復(fù)合物是熱力學(xué)研究最為青睞的異構(gòu)體之一，其與[Co(1,4-CCRM)]2+復(fù)合物相比，具有易于分離和金屬轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢，同時(shí)能產(chǎn)生兩個(gè)明顯的CEST峰，該峰由兩組重疊的NH酰胺峰組成。二價(jià)過渡金屬離子配合物具有廣泛的應(yīng)用前景，與鑭系離子不同，這些過渡金屬離子具有豐富的配位化學(xué)性質(zhì)，以及合成多樣新型配體的機(jī)會(huì)。Para-CEST對(duì)比劑亦可通過比率的方法定量pH值變化，如YbHPDO3A在結(jié)構(gòu)上存在同分異構(gòu)體，通過羥基位置的異構(gòu)可實(shí)現(xiàn)66.2 ppm和91.6 ppm處的CEST效應(yīng)，通過兩處CEST峰計(jì)算羥基與水質(zhì)子的交換速率，可以實(shí)現(xiàn)pH的線性擬合，準(zhǔn)確識(shí)別5.2～6.7范圍內(nèi)的pH值變化[21]。Ratnakar等[22]報(bào)道了一種pH敏感型的Para-CEST對(duì)比劑，該對(duì)比劑缺乏內(nèi)層水分子，但包含了一個(gè)用于CEST信號(hào)激活的鑭系離子結(jié)合的-OH基團(tuán)，可以頻率選擇性響應(yīng)pH改變。Yb3+復(fù)合物顯示出單一、高度偏移的CEST峰，源于可交換的Yb-OH質(zhì)子，其頻率變化在生物學(xué)相關(guān)的pH范圍內(nèi)，可以響應(yīng)6～8之間的pH值變化。Para-CEST對(duì)比劑通過金屬離子與水分子和可交換-NH位點(diǎn)進(jìn)行緩慢質(zhì)子交換，可以實(shí)現(xiàn)多位點(diǎn)“比率”的方式測量pH改變，從而避免濃度的影響。

Lipo-CEST

脂質(zhì)體化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(Lipo-CEST)對(duì)比劑的檢測限可以控制在皮摩爾范圍內(nèi)[23]，在微量溶質(zhì)的檢測方面具有廣泛應(yīng)用前景。Lipo-CEST對(duì)比劑檢測是基于脂質(zhì)體內(nèi)水信號(hào)與射頻(RF)脈沖間的選擇性飽和機(jī)制，脂質(zhì)體膜上的水交換導(dǎo)致大量的水信號(hào)被部分飽和，從而引起MR圖像中的負(fù)對(duì)比增加。Terreno等[24]首次研究出Lipo-CEST對(duì)比劑，該團(tuán)隊(duì)將順磁性金屬離子包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，而脂質(zhì)體內(nèi)外具有大量水分子分布，順磁性金屬離子螯合物通過改變內(nèi)部水分子的化學(xué)位移，從而實(shí)現(xiàn)內(nèi)外水分子的質(zhì)子交換，可以明顯放大CEST效應(yīng)。有研究提出在MR引導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)藥物遞送的新概念[25]，新型的溫度敏感型脂質(zhì)體對(duì)比劑可以利用1H-CEST對(duì)比劑作為藥物載體進(jìn)行定位，同時(shí)使用19F-CEST對(duì)局部溫度升高作出反應(yīng)，并觀察和量化藥物釋放的過程。這種新型的溫度敏感型對(duì)比劑，在MR圖像引導(dǎo)下使用聚焦超聲可以顯著改善脂質(zhì)體藥物載體的局部治療功效。Terreno等[26]制備出一種新型的雙模態(tài)1H T1-CEST脂質(zhì)體對(duì)比劑，該探針具有在T1加權(quán)圖像中被檢測到的特性，只要觸發(fā)刺激Gd(III)-復(fù)合物從囊泡中裂解，則可以使T1對(duì)比增強(qiáng)關(guān)閉并開啟CEST效應(yīng)，從而以這種方式響應(yīng)觸發(fā)因素。另外，控制脂質(zhì)體的大小不僅可以影響Lipo-CEST對(duì)比度，還可以影響體內(nèi)的生物分布和藥物攝取，而腫瘤的最大累積效應(yīng)也取決于脂質(zhì)體的大小和組成。Zhao等[27]發(fā)現(xiàn)選擇小于100 nm的脂質(zhì)體，可以最大限度地提高Lipo-CEST對(duì)比度，并可能適用于體內(nèi)的腫瘤成像和治療。在理想情況下，小于100 nm的脂質(zhì)體會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的對(duì)比度；然而，這些小型脂質(zhì)體會(huì)很快被肝細(xì)胞清除，從而減少了它們?cè)谘褐械难h(huán)周期。通過在脂質(zhì)體表面涂上聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)，可顯著降低肝臟和脾臟對(duì)脂質(zhì)體的清除率，并可以通過新生血管的滲透作用在腫瘤組織中聚集。Lipo-CEST對(duì)比劑設(shè)計(jì)之初是通過極大程度地增加可交換質(zhì)子濃度來進(jìn)一步提高檢測靈敏度，當(dāng)脂質(zhì)在水中自發(fā)組裝形成脂質(zhì)體時(shí)，使得脂質(zhì)的疏水部分聚集在一起并形成磷脂雙層封閉球形結(jié)構(gòu)，該封閉結(jié)構(gòu)將水分子分為脂質(zhì)體內(nèi)外兩部分，當(dāng)內(nèi)部水分子發(fā)生化學(xué)移位時(shí)，其不僅可以在內(nèi)部發(fā)生快速交換，還可以與脂質(zhì)體外部水分子進(jìn)行交換，經(jīng)交換后的脂質(zhì)體內(nèi)部水的CEST效應(yīng)得以明顯放大。

Ion-CEST

離子型化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(Ion-CEST)對(duì)比劑可追溯到2013年，由Bar-Shir等[28]首次發(fā)現(xiàn)離子含量可以通過含19F核的CEST效應(yīng)實(shí)現(xiàn)檢測，其理論基礎(chǔ)是金屬離子的去存機(jī)制，金屬離子可以通過結(jié)合和分離的方式來改變螯合物上19F的化學(xué)位移，在雙池模型中，螯合物本身的19F可以看作為大池，而與金屬離子結(jié)合的螯合物上19F視為小池，從而發(fā)生類似于化學(xué)交換過程，實(shí)現(xiàn)金屬離子的檢測。其中，大池中的19F含量要明顯低于水質(zhì)子，通過降低大池中的自旋核密度，突破小池檢測限制，實(shí)現(xiàn)微摩爾級(jí)別的信號(hào)放大，并減少背景信號(hào)的影響。不足的是，隨著自旋核密度在大池中減低，相應(yīng)的成像信噪比也會(huì)降低。Peng等[29]開發(fā)出一種可檢測金屬離子的Ion-CEST探針，為Ca2+離子及其他金屬離子定量提供了新的檢測思路。Srivastava等[30]合成的FeII-DOTAm-F12復(fù)合物探針具有19F和CEST雙模式對(duì)比劑的特性，其CEST響應(yīng)的大小取決于探針的濃度和pH值，在pH值為6.9～7.4之間時(shí)，化學(xué)飽和轉(zhuǎn)移明顯增加，pH范圍恰好與腫瘤酸性微環(huán)境相關(guān)。此外，探針19F信號(hào)的信噪比只取決于其濃度而與pH值無關(guān)，因此該復(fù)合物探針可以通過比率的方式準(zhǔn)確定量pH值改變，并區(qū)分pH值在6.9～7.4之間的細(xì)微變化。最近，Shusterman-Krush等[31]使用19F-MRI中的CEST原理獲得了一種可以將信號(hào)放大900倍的生物相容性氟化劑，并可以通過“多顏色”的方式呈現(xiàn)。利用一種稱為客體交換飽和轉(zhuǎn)移(Guest Exchange Saturation Transfer,GEST)的方法，通過主-客體超分子集合的動(dòng)態(tài)交互作用，他們發(fā)現(xiàn)一種可吸入的氟化麻醉劑可以作為一種單一的19F探針同時(shí)可檢測出兩個(gè)靶點(diǎn)的微摩爾水平的變化。另外，多模態(tài)的1H/19F磁共振CEST成像可以對(duì)Graves眼病的幾個(gè)標(biāo)志物進(jìn)行綜合分析，并能夠評(píng)估眼眶免疫細(xì)胞浸潤、水腫改變、細(xì)胞外基質(zhì)的變化，同時(shí)可以對(duì)脂肪和肌肉尺寸進(jìn)行量化[32]。眾所周知，金屬離子參與了無數(shù)的生物活動(dòng)過程，而無創(chuàng)的含量檢測依然具有挑戰(zhàn)性。

Hyper-CEST

超極化化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(Hyper-CEST)對(duì)比劑是利用超極化129Xe來實(shí)現(xiàn)CEST效應(yīng)的一種非氫質(zhì)子成像手段。通過自旋交換光泵(Spin Exchange Optical Pumping,SEOP)的方法對(duì)惰性氣體129Xe進(jìn)行超極化處理，并成功將信號(hào)放大至10000倍以上[33,34]。基于129Xe易被極化的特性，當(dāng)其與主體分子發(fā)生結(jié)合與分離時(shí)，該過程是可逆的交換過程。當(dāng)發(fā)生結(jié)合時(shí)，會(huì)造成化學(xué)位移并明顯偏離于溶解態(tài)的129Xe，最終通過化學(xué)交換的方式完成與主體分子結(jié)合129Xe的飽和作用，通過CEST信號(hào)的檢測實(shí)現(xiàn)主體分子的探測。Schr?eder等[35]于2006年首次提出Hyper-CEST方法，該團(tuán)隊(duì)利用129Xe與主體(穴番)分子相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)CEST成像。Zhang等[36]開發(fā)出一種新型氟化納米乳劑，可以顯著放大體外和體內(nèi)的129Xe-CEST、19F-MRI及熒光信號(hào)，可用于檢測和增加腫瘤診斷的敏感性以及提高腫瘤的光動(dòng)力學(xué)治療效果。氣泡納米顆粒(Gas vesicle nanoparticles,GVs)是在細(xì)菌和古細(xì)菌中表達(dá)的含氣體的蛋白質(zhì)組裝物。Mizushima等[37]在人類癌細(xì)胞中建立了具有與天然氣體囊泡納米顆粒(GVs)相似的雙酮結(jié)構(gòu)特征的蛋白質(zhì)納米顆粒并穩(wěn)定表達(dá)，同時(shí)還證明了它們的大小和形狀的遺傳調(diào)節(jié)性。此外，GVs被證明作為可多路重復(fù)使用、具有敏感性和基因可編碼性的對(duì)比劑應(yīng)用于Hyper-CEST成像的實(shí)用性，并用于體外的人類細(xì)胞研究。Klass等[38]報(bào)道了一種基于輪烷的129Xe超極化CEST核磁共振對(duì)比劑的合成和特性，該對(duì)比劑可以響應(yīng)過氧化氫，而過氧化氫含量在多種病理狀態(tài)下會(huì)發(fā)生上調(diào)，采用129Xe超極化CEST譜可檢測出低微摩爾范圍內(nèi)添加的過氧化氫。Hyper-CEST可以選擇性地檢測出內(nèi)源性產(chǎn)生的微量過氧化氫含量，通過分析病變組織異常升高的過氧化氫水平，能夠?yàn)槟[瘤微環(huán)境評(píng)估及成像應(yīng)用提供重要的研究基礎(chǔ)。

CEST成像的不足

雖然CEST成像可以顯著放大溶質(zhì)分子的信號(hào)并明顯提高診斷靈敏度，但目前的CEST成像仍然面臨著一些重要挑戰(zhàn)，其中最主要的問題是如何通過CEST譜來定量分析溶質(zhì)的質(zhì)子濃度，溶質(zhì)的質(zhì)子濃度檢測受多方面條件制約，同時(shí)化學(xué)交換的速率受溫度變化和pH等因素影響。因此，很難通過CEST譜上水信號(hào)的衰減量來定量溶質(zhì)的質(zhì)子濃度。此外，經(jīng)典的雙池模型僅考慮溶質(zhì)和溶劑兩者間的交換，而生物組織體內(nèi)由于具有很強(qiáng)的磁化轉(zhuǎn)移效應(yīng)干擾并且存在很多種可交換溶質(zhì)，它們的CEST信號(hào)可能會(huì)相互疊加在一起，進(jìn)而加大了量化分析的難度[39]。在活體內(nèi)往往含有大量的內(nèi)源性CEST背景信號(hào)，因此很難定量單一的CEST信號(hào)，并準(zhǔn)確識(shí)別相應(yīng)的溶質(zhì)含量，所以不僅要從改善主磁場B0與射頻場B1的不均勻性出發(fā)，還要開發(fā)出新型CEST探針來遠(yuǎn)離內(nèi)源性背景信號(hào)的干擾。目前CEST成像具有脈沖可調(diào)制及頻率可編碼特性，研究中可以調(diào)制脈沖信號(hào)實(shí)現(xiàn)CEST信號(hào)的放大與縮小，并采用頻率編碼的方法對(duì)多個(gè)可交換位點(diǎn)完成瞬時(shí)檢測，利用不同位點(diǎn)化學(xué)位移和不同頻率編碼通過比率的方式實(shí)現(xiàn)定量分析，從而排除對(duì)比劑濃度及離子富集所造成的干擾。

展望

CEST成像技術(shù)為發(fā)展病理組織可視化和分子水平檢測提供了很好的方法，而CEST對(duì)比劑必然是決定成像的關(guān)鍵因素，能否開發(fā)出新型的對(duì)比劑對(duì)于疾病診斷及個(gè)體化治療至關(guān)重要。CEST效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)為新型MRI對(duì)比劑的設(shè)計(jì)和檢測增加了一個(gè)新的維度，它們作為真正的無創(chuàng)對(duì)比劑具有巨大的應(yīng)用潛力，CEST方法為臨床分子成像提供了新的機(jī)會(huì)。