轉(zhuǎn)錄因子SIX2研究進(jìn)展

崔靜軒，龔治安，張偉偉，邵淑麗，李鐵

轉(zhuǎn)錄因子研究進(jìn)展

崔靜軒1，龔治安1，張偉偉1，2，邵淑麗1，2，李鐵1，2

（齊齊哈爾大學(xué) 1. 生命科學(xué)與農(nóng)林學(xué)院，2. 抗性基因工程與寒地生物多樣性保護(hù)黑龍江省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 齊齊哈爾 161006）

是轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，對(duì)多種組織的發(fā)育具有重要的作用．近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在腎臟早期發(fā)育中調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡，保持后腎間充質(zhì)祖細(xì)胞處于未分化狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)腎臟細(xì)胞的自我更新．同時(shí)，在心臟、腭、顱面骨等組織器官發(fā)育中也發(fā)揮著調(diào)節(jié)性作用．此外，在腫瘤及癌癥研究方面，被證明在參與腫瘤的形成過(guò)程、調(diào)控腫瘤細(xì)胞干性方面發(fā)揮作用．總結(jié)了基因在組織器官發(fā)育及相關(guān)疾病、癌細(xì)胞干性、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等方面的最新研究進(jìn)展，為該基因和家族的深入研究提供了新的思路．

；腎臟發(fā)育；癌癥；神經(jīng)系統(tǒng)

轉(zhuǎn)錄因子（sine oculis-related homeobox 2）是轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一，首次在脊椎動(dòng)物肢體肌腱和果蠅基因（sine oculis）[1]的同源性克隆中被發(fā)現(xiàn)，且同源結(jié)構(gòu)域與相應(yīng)果蠅基因具有廣泛的相似性．轉(zhuǎn)錄因子家族在脊椎動(dòng)物中共有6個(gè)成員（），每個(gè)SIX蛋白包含一個(gè)含DNA結(jié)合螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋基序的同源盒核酸識(shí)別結(jié)構(gòu)域（HD）和一個(gè)與蛋白間相互作用調(diào)節(jié)有關(guān)的鄰近SIX結(jié)構(gòu)域（SD）．研究表明，在胚胎器官形成、出生后細(xì)胞周期控制以及腫瘤發(fā)生過(guò)程中扮演重要角色，也可以調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物心臟[2]、顎以及顱面骨發(fā)育，并可以作為的下游靶基因調(diào)節(jié)腎臟祖細(xì)胞的自我更新．同時(shí)，異常表達(dá)會(huì)促進(jìn)腎母細(xì)胞瘤（Wilmstumor，WT）[3]發(fā)生，并維持肝癌、乳腺癌以及非小細(xì)胞癌等多種癌細(xì)胞干性．此外，也具有促進(jìn)胰腺細(xì)胞的成熟[4-5]，保護(hù)早期受損傷的多巴胺（Dopaminergic，DA）能神經(jīng)細(xì)胞[6]等功能．本文主要從在腎臟以及其它組織發(fā)育過(guò)程，腫瘤癌癥進(jìn)展過(guò)程以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面闡述其研究進(jìn)展，為該基因的深入研究提供新的思路．

1　SIX2基因概述

人類基因（NM_016932.5）位于2號(hào)染色體2p21上，編碼291個(gè)氨基酸，具有4個(gè)結(jié)構(gòu)域（見(jiàn)圖1）：N-末端的結(jié)構(gòu)域（N terminal，NT）、SIX結(jié)構(gòu)域（SIX protein-protein interaction domain，SD）、同源異構(gòu)體DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（homeobox DNA binding domain，HD）、C-末端結(jié)構(gòu)域（C terminal，CT）．其中，NT結(jié)構(gòu)域主要參與核定位，但是該結(jié)構(gòu)域在家族成員之間差異較大；SD結(jié)構(gòu)域是在HD結(jié)構(gòu)域N-端發(fā)現(xiàn)的一個(gè)真核蛋白家族，該結(jié)構(gòu)域用于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，但其中缺乏內(nèi)在的激活結(jié)構(gòu)域，需要與輔助因子結(jié)合介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活；HD區(qū)是序列比較保守的區(qū)域，可能以單體或同源或異源二聚體的形式通過(guò)序列特異性方式與DNA結(jié)合，參與真核生物轉(zhuǎn)錄調(diào)控和關(guān)鍵發(fā)育過(guò)程；CT區(qū)包含功能性激活結(jié)構(gòu)域，可以增強(qiáng)作為轉(zhuǎn)錄因子的功能，并用于穩(wěn)定HD結(jié)構(gòu)域和目標(biāo)識(shí)別位點(diǎn)之間的相互作用．

圖1　轉(zhuǎn)錄因子SIX2的結(jié)構(gòu)域

2　SIX2與腎臟發(fā)育及腎臟相關(guān)疾病的關(guān)系

轉(zhuǎn)錄因子是腎臟發(fā)育中的重要調(diào)節(jié)因子之一，已經(jīng)有研究證明僅在胎兒發(fā)育的過(guò)程中在腎臟中表達(dá)，且被確定為胚胎腎帽狀間充質(zhì)（cap mesenchyme，CM）內(nèi)腎元祖細(xì)胞池的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[7]，在小鼠腎臟中的低表達(dá)可導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞過(guò)早異位分化和腎臟發(fā)育不全．此外，還被證明與腎細(xì)胞癌的干性、腎母細(xì)胞瘤的干性等相關(guān)[8]1808．

2.1　SIX2在腎臟早期發(fā)育中調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡

腎單位是腎臟的基本功能單位，是由間充質(zhì)祖細(xì)胞群體在腎臟器官發(fā)生過(guò)程中重復(fù)產(chǎn)生的．研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子在小鼠和人類腎臟發(fā)育的多能腎元祖（Nephron progenitor，NP）和后腎間充質(zhì)的一個(gè)亞群中表達(dá)．在維持自我更新的NPs中，起到核心作用，且在整個(gè)腎臟發(fā)育過(guò)程中都保持著這種表達(dá)，但是在成年小鼠腎臟中未檢測(cè)到表達(dá)．在小鼠腎臟發(fā)育過(guò)程中，的缺失導(dǎo)致輸尿管芽背側(cè)（皮質(zhì)）形成異位腎泡，祖細(xì)胞迅速消失；在腎發(fā)生階段，通過(guò)抑制腎元祖細(xì)胞的分化，促進(jìn)其自我更新．相反，的缺失引起NPs整體和早發(fā)性自我更新喪失和過(guò)早分化，從而使腎臟器官的大小發(fā)生改變[9]．Short[10]等研究發(fā)現(xiàn)，單個(gè)腎元祖細(xì)胞內(nèi)的水平與細(xì)胞周期長(zhǎng)度的變化相關(guān)，在腎元細(xì)胞形成部位周期較快的CM細(xì)胞中，水平較低．此外，在對(duì)低劑量藥物誘導(dǎo)后的陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，單個(gè)腎元祖細(xì)胞在產(chǎn)生腎元細(xì)胞的不同區(qū)域方面具有多能性．

對(duì)調(diào)控腎細(xì)胞發(fā)育機(jī)制的研究表明，可能是介導(dǎo)的誘導(dǎo)信號(hào)靶點(diǎn)[11]，且和之間可能存在協(xié)同作用，并通過(guò)典型的Wnt信號(hào)通路調(diào)控腎元祖細(xì)胞進(jìn)而影響腎臟發(fā)育進(jìn)程．在+輸尿管上皮細(xì)胞中，的表達(dá)水平較分支端下方的輸尿管上皮細(xì)胞低，并且在后代細(xì)胞中首次觀察到/誘導(dǎo)標(biāo)記物．因此，是Wnt信號(hào)通路相關(guān)的生物標(biāo)志物[12]，可促進(jìn)后腎間充質(zhì)（metanephric mesenchyme，MM）細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，維持MM細(xì)胞的未分化狀態(tài)．此外，有研究發(fā)現(xiàn)，LiCl通過(guò)抑制表達(dá)激活Wnt信號(hào)通路，與促進(jìn)細(xì)胞增殖相對(duì)應(yīng)，隨著LiCl濃度的增加，，，，的表達(dá)量增加，協(xié)同誘導(dǎo)MM細(xì)胞增殖和凋亡[13]（見(jiàn)圖2）．

圖2　SIX2調(diào)控腎臟發(fā)育中細(xì)胞增殖的分子機(jī)制

2.2　SIX2與腎臟腫瘤癌癥相關(guān)

轉(zhuǎn)錄因子在CM中表達(dá)，為CM的自我更新提供了關(guān)鍵機(jī)制，并在腎母細(xì)胞瘤芽基中持續(xù)活躍[14]．在人腎母細(xì)胞瘤（WiT49）細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)會(huì)抑制TGF/LEF依賴的典型WNT信號(hào)，顯著增強(qiáng)該細(xì)胞非錨定生長(zhǎng)和早期細(xì)胞增殖過(guò)程，并可能改變WNT/-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的平衡，使其偏離分化途徑而轉(zhuǎn)向干細(xì)胞存活途徑[15]．在腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）組織中，表達(dá)顯著增加，并與RCC患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)，的低表達(dá)可降低球形形成能力和干性標(biāo)記物（，）表達(dá)，進(jìn)而降低RCC細(xì)胞的干性[8]1812．此外，在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（clear cell renal cellCarcinoma，ccRCC）[16]中，通過(guò)抑制促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并抑制ccRCC細(xì)胞的遷移和增殖．

3　SIX2與癌癥的關(guān)系

SIX家族成員均參與腫瘤、癌癥的起始和發(fā)生過(guò)程，如參與了非小細(xì)胞肺癌的侵襲和增殖過(guò)程[17]；通過(guò)激活PI3K-AKT通路促進(jìn)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]；在乳腺癌細(xì)胞中具有抑制癌變和抑制轉(zhuǎn)移的作用[19]．，具有相同的同源結(jié)構(gòu)域（DNA結(jié)合）和SIX結(jié)構(gòu)域（輔助因子結(jié)合）區(qū)域．因此，在腫瘤的形成過(guò)程、調(diào)控腫瘤細(xì)胞干性方面也發(fā)揮作用．與正常組織相比，在食管癌和肺癌中表達(dá)增加[20]7357；在結(jié)直腸癌[21]的細(xì)胞侵襲和耐藥方面發(fā)揮重要作用；在肝癌[22]中調(diào)節(jié)增殖和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等．此外，還通過(guò)調(diào)控E-cardherin進(jìn)而調(diào)節(jié)各類癌細(xì)胞的干性（見(jiàn)圖3）．

圖3　SIX2調(diào)節(jié)癌細(xì)胞干性

3.1　SIX2參與肝細(xì)胞癌發(fā)生

在肝細(xì)胞癌（HCC）特別是在腫瘤血栓組織中高表達(dá)，且在臨床HCC組織中的表達(dá)高于正常組織．通過(guò)Kaplan-Meier分析顯示，的高表達(dá)與較短的總生存期（overall survival，OS）和無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）相關(guān)[23]，提示了可能在HCC中發(fā)揮重要作用．在體外和體內(nèi)分析表明，基因敲低可抑制肝癌細(xì)胞株的增殖、遷移和自我更新，的低表達(dá)也減弱了對(duì)肝癌細(xì)胞活化和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)作用．同時(shí)，TGF-/Smad信號(hào)通路活化的減弱抑制了HCC細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT），誘導(dǎo)的EMT與腫瘤干細(xì)胞的維持和耐藥有關(guān)（見(jiàn)圖3）．綜上所述，這可能是高表達(dá)的增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)能力的原因，表明可作為預(yù)測(cè)HCC患者預(yù)后的分子標(biāo)志物和HCC的潛在治療靶點(diǎn)．

3.2　SIX2參與調(diào)節(jié)乳腺癌干性和轉(zhuǎn)移

通過(guò)RNA-seq對(duì)乳腺癌的分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)控遺傳干細(xì)胞程序．的敲除可降低乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而不影響原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)或淋巴管生成，且這2種表型均受缺失的顯著影響．進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，是在轉(zhuǎn)移的后期發(fā)揮作用，而不影響一些早期轉(zhuǎn)移特性，如增殖和淋巴管生成．在小鼠的乳腺發(fā)育過(guò)程中表達(dá)增加，過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致小鼠乳腺干細(xì)胞/祖細(xì)胞的擴(kuò)張，但其低表達(dá)并不影響乳腺發(fā)育[24]．而可通過(guò)其表達(dá)上調(diào)補(bǔ)償?shù)牡捅磉_(dá)以維持乳腺干細(xì)胞的功能，這提示可能是乳腺干性、乳腺腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)控因子．隨后在Wang[20]等的研究中得到證實(shí)，可作為一種新型的乳腺癌轉(zhuǎn)移調(diào)控因子，但其部分分子機(jī)制不同于其高度相關(guān)的家族成員．

參與三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的癌癥晚期轉(zhuǎn)移．基因在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中被觀察到上調(diào)[25]，提示該基因可能在乳腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用．且介導(dǎo)的基因標(biāo)記與顯著縮短無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期、復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)無(wú)生存期相關(guān)．ChIP-Seq結(jié)果分析顯示，作為轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)，，表達(dá)，在發(fā)育的腎臟中，，本身是的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)[26]，且是過(guò)表達(dá)后表達(dá)上調(diào)最高的基因之一．此外，可以通過(guò)結(jié)合并激活基因的srr2增強(qiáng)子區(qū)來(lái)直接調(diào)控的轉(zhuǎn)錄（見(jiàn)圖3）．還可以直接與和啟動(dòng)子中的5′-TCAG-3′motif結(jié)合，上調(diào)這2個(gè)基因表達(dá)水平，通過(guò)PI3K/Akt和ERK1/2信號(hào)途徑的激活來(lái)調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的干性．KEGG通路富集顯示，可能通過(guò)和的3′UTR和共享miRNAs調(diào)節(jié)ceRNET_CC，而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞干性的WNT信號(hào)通路、Jak-STAT信號(hào)通路和FoxO信號(hào)通路，在-，-3′UTR或過(guò)表達(dá)的MCF-7細(xì)胞中被富集[27-28]．此外，在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織和細(xì)胞以及順鉑耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，表達(dá)顯著增加[29]．通過(guò)進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)表明，敲低減弱了NSCLC細(xì)胞的干性和遷移能力，可以使順鉑耐藥細(xì)胞對(duì)順鉑重新敏感，并增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性．

3.3　SIX2調(diào)節(jié)E-cadherin維持癌細(xì)胞干性

上皮標(biāo)志物E-cadherin在調(diào)節(jié)EMT過(guò)程和腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用廣為人知[30-31]．通過(guò)微陣列分析顯示，E-cadherin在許多不同種類的癌癥中都有廣泛的關(guān)聯(lián)，但它卻因過(guò)表達(dá)而下調(diào)．在臨床上，與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)了兩者的相互作用與疾病的相關(guān)性．在癌細(xì)胞中，下調(diào)E-cadherin是降低癌細(xì)胞藥物敏感性和增加細(xì)胞干性能力的必要條件，E-cadherin表達(dá)的恢復(fù)挽救了對(duì)藥物敏感性的抑制作用和對(duì)細(xì)胞干性的促進(jìn)作用，這一發(fā)現(xiàn)與臨床研究結(jié)果一致．對(duì)其作用機(jī)制的研究表明，通過(guò)增強(qiáng)編碼E-cadherin的基因啟動(dòng)子甲基化水平抑制E-cadherin表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制因子與（編碼E-cadherin的基因）啟動(dòng)子中的E-boxes結(jié)合，從而通過(guò)轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳機(jī)制抑制E-cadherin（見(jiàn)圖3）．

4　SIX2參與其它組織發(fā)育或調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能

4.1　SIX2與腭和顱面骨發(fā)育

有研究發(fā)現(xiàn)，人類額鼻發(fā)育不良綜合征與的缺失有關(guān)，提示在顱面發(fā)育中發(fā)揮作用[32]．隨后，通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明主要在胚胎顱底、臉中部、面部突起、第一咽弓區(qū)域中表達(dá)，且在缺失的小鼠中出現(xiàn)了顱底軟骨細(xì)胞分化異常、細(xì)胞增殖減少、終末分化增加等生理現(xiàn)象，最終導(dǎo)致顱底過(guò)早融合，表現(xiàn)為顱底較短，在野生型小鼠胚胎的腭板間質(zhì)和腭板上皮中均有內(nèi)在表達(dá)．被證明作為下游靶基因發(fā)揮作用，而轉(zhuǎn)錄因子可以抑制腭間充質(zhì)細(xì)胞的增殖[33]，負(fù)調(diào)控的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)發(fā)育中的繼發(fā)性腭間充質(zhì)細(xì)胞增殖．還可以與5′上游調(diào)節(jié)元件結(jié)合并激活表達(dá)，通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)控腭發(fā)生，且敲除可導(dǎo)致小鼠腭板細(xì)胞增殖減少[34]．此外，Liu[35]等發(fā)現(xiàn)了和通過(guò)調(diào)節(jié)BMP信號(hào)共同作用于哺乳動(dòng)物的腭部．綜上所述，在上顎發(fā)育中，可與其發(fā)育基因相互作用來(lái)調(diào)節(jié)面部骨骼發(fā)育．

4.2　SIX2與心臟發(fā)育

右心室（right ventricle，RV）和流出道（outflow tract，OFT）主要起源于陽(yáng)性（+）的第二心場(chǎng)（second heart field，SHF）亞群[2]．標(biāo)記了SHF祖細(xì)胞的一個(gè)動(dòng)態(tài)子集，+祖細(xì)胞被招募并分配到從RV到肺動(dòng)脈干的心臟區(qū)域．而+祖細(xì)胞的缺失可導(dǎo)致RV發(fā)育不全和肺閉鎖，小部分+祖細(xì)胞的早期特異性消除，在出生時(shí)并沒(méi)有引起任何明顯的結(jié)構(gòu)缺陷，但是會(huì)導(dǎo)致成年期心肌肥厚和功能障礙．的表達(dá)部分依賴于Shh信號(hào)，而Shh缺失會(huì)導(dǎo)致+祖細(xì)胞嚴(yán)重缺失．因此，+祖細(xì)胞的時(shí)間特征研究可為了解心臟發(fā)生和晚發(fā)型先天性心臟病發(fā)病模式提供參考．

4.3　SIX2調(diào)節(jié)β細(xì)胞功能

最近在人類細(xì)胞中檢測(cè)到了的表達(dá)，并與Ⅱ型糖尿病和衰老有關(guān)[36-37]．是體外產(chǎn)生功能性干細(xì)胞（stem cells-，SC-）的關(guān)鍵，該基因的表達(dá)同樣影響人SC-細(xì)胞在體外的生成，且可能作為調(diào)控抑制原生細(xì)胞增殖、增強(qiáng)胰島素生產(chǎn)和分泌的關(guān)鍵基因存在[5，38]．在SC-細(xì)胞中，基因的敲低或敲除將使靜態(tài)和動(dòng)態(tài)葡萄糖刺激的胰島素分泌都因表達(dá)降低而嚴(yán)重受阻，降低了細(xì)胞加工胰島素的能力[39]，但胰島中分泌的胰島素含量沒(méi)有減少．其中，敲除可抑制第一和第二階段的胰島素動(dòng)態(tài)分泌，同時(shí)細(xì)胞質(zhì)鈣通量和線粒體呼吸的上游過(guò)程減少，且大量與成熟細(xì)胞功能相關(guān)的基因表達(dá)也隨著的敲低而減少．分子作用機(jī)制的進(jìn)一步研究可能揭示了增加SC-細(xì)胞功能成熟和其它細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控的新見(jiàn)解，為MAFA[40-41]或Ⅱ型糖尿病的細(xì)胞衰竭研究提供了新思路．

4.4　SIX2在神經(jīng)系統(tǒng)中作用

基因的低表達(dá)增加了膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Glial cell line-derived neurotrophic factor，）處理后受損多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，并降低了細(xì)胞活力[42-43]．ChIP-seq以及ChIP-qPCR分析結(jié)果顯示，在拯救后受損的DA神經(jīng)元中，直接結(jié)合泛素化調(diào)控因子1（）啟動(dòng)子CAGCTG序列，敲低可降低的表達(dá)．因此，可通過(guò)調(diào)節(jié)表達(dá)來(lái)介導(dǎo)對(duì)受損DA神經(jīng)元的保護(hù)作用．另一分子途徑發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子的激活會(huì)降低的磷酸化，并且早期損傷的DA細(xì)胞可以通過(guò)激活A(yù)kt1/Eya1/SIX2信號(hào)通路促進(jìn)高表達(dá)，對(duì)DA細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[44]．綜上所述，2種途徑將為開發(fā)促進(jìn)受損DA細(xì)胞內(nèi)源性表達(dá)的藥物和阿茲海默癥的治療藥物研究提供了新靶點(diǎn)．

5　結(jié)語(yǔ)

在腎臟等組織器官發(fā)育過(guò)程以及多種腫瘤、癌癥疾病中起到重要作用；的表達(dá)可以參與保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)中受損的DA細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分泌進(jìn)而調(diào)控胰島素的分泌等生理過(guò)程．在腎臟發(fā)育的過(guò)程中，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡過(guò)程，維持細(xì)胞自我更新進(jìn)程．陽(yáng)性的腎祖細(xì)胞可能有比其它細(xì)胞更強(qiáng)的自我更新能力，在體內(nèi)積極調(diào)控腎元祖細(xì)胞命運(yùn)進(jìn)程，可能對(duì)改善腎臟發(fā)育和治療腎臟疾病具有重要意義．這將為在其它細(xì)胞系中探究陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)程提供新思路，但是否所有陽(yáng)性細(xì)胞都具有這樣的能力還需進(jìn)一步探究．在腫瘤、癌癥研究方面，作為關(guān)鍵調(diào)控因子參與多種信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)控癌細(xì)胞的干性，并且在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞球體形成能力和細(xì)胞耐藥性中都起到重要的作用．其機(jī)制是通過(guò)增強(qiáng)編碼E-cadherin基因啟動(dòng)子甲基化抑制其表達(dá)，從而降低癌細(xì)胞藥物敏感性和增加細(xì)胞干性能力．這些研究結(jié)果表明，若和E-cadherin之間的相互作用存在所有腫瘤中，這將為或其下游調(diào)控基因作為癌癥治療的藥物靶點(diǎn)研究提供更強(qiáng)的理論支持，并可作為相關(guān)癌癥預(yù)后的分子標(biāo)志物．干擾這些作用程序（如加入甲基化抑制劑等）可以減弱癌細(xì)胞的干性，可以為癌癥治療方法提供一條新途徑．在其它組織器官發(fā)育過(guò)程中，缺失會(huì)導(dǎo)致額鼻發(fā)育不良以及成年期心肌肥厚和功能障礙，但缺失是如何導(dǎo)致這些現(xiàn)象的上下游分子機(jī)制還并不明確，探究其作用機(jī)制也將對(duì)額鼻發(fā)育不良、心肌肥厚和功能障礙等疾病的基因治療具有重要意義．此外，也參與細(xì)胞的增殖以及保護(hù)受損的DA神經(jīng)細(xì)胞過(guò)程，但對(duì)這些過(guò)程的作用機(jī)制鮮有報(bào)道．因此，病理調(diào)控機(jī)制的探索對(duì)細(xì)胞參與的Ⅱ型糖尿病、衰老過(guò)程以及開發(fā)促進(jìn)受損DA細(xì)胞內(nèi)源性表達(dá)的藥物和阿茲海默癥的治療藥物研究具有非常重要的意義．

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Recent advances of transcription factor

CUI Jingxuan1，GONG Zhian1，ZHANG Weiwei1，2，SHAO Shuli1，2，LI Tie1，2

（1. School of Life Sciences，Agriculture and Forestry，2. Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Resistance Gene Engineering and Protection of Biodiversity in Cold Areas，Qiqihar University，Qiqihar 161006，China）

is a member of thetranscription factor family and has important effects for the development of a variety of tissues．Recent studies have found thatregulates cell proliferation and apoptosis in early kidney development，keeping metanephric mesenchymal progenitor cells in an undifferentiated state，thereby achieving self-renewal of kidney cells．At the same time，also plays a regulatory role in the development of other tissues and organs such as the heart，palateand craniofacial bones．In addition，has also been shown to play a role in the process of tumor formation and regulation of tumor cell stemness in cancer and cancer research．The latest research progress ofgene in tissue and organ development and related diseases，cancer cell stemness，and nervous system development is summarized，which provides a new idea for the in-depth study of this gene and family．

；kidney development；cancer；nervous system

1007-9831（2023）01-0055-07

Q1

A

10.3969/j.issn.1007-9831.2023.01.012

2022-08-29

黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（LH2021C099）；齊齊哈爾大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目（YJSCX2022024）

崔靜軒（1999-），女，黑龍江大興安嶺人，在讀碩士研究生，從事肌細(xì)胞增殖與分化研究．E-mail：705646283@qq.com

李鐵（1973-），男，黑龍江齊齊哈爾人，高級(jí)實(shí)驗(yàn)師，碩士，從事分子細(xì)胞學(xué)研究．E-mail：138621188@qq.com